[发明专利]2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种2‑硝基‑4‑三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明所要解决的技术问题是提供一种制备2‑硝基‑4‑三氟甲基苯甲酸甲酯的新方法。该方法包括：碱催化或酸催化水解2‑硝基‑4‑三氟甲基苯甲腈，制得2‑硝基‑4‑三氟甲基苯甲酰胺；将2‑硝基‑4‑三氟甲基苯甲酰胺与硫酸‑甲醇溶液混合，进行醇解反应，得2‑硝基‑4‑三氟甲基苯甲酸甲酯。本发明方法反应条件温和、后处理简单，能以高收率获得高纯度2‑硝基‑4‑三氟甲基苯甲酸甲酯，有利于实现工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法。

背景技术

2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯是重要的医药和农药中间体，如尼替西农、异噁唑草酮、TRPV1受体拮抗剂(CN101228131A)、CRF受体拮抗剂(CN101166729A)、Raf激酶抑制剂(CN1283180A)等等。

目前公开的文献中，制备2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯主要有以下几条路线：

一、2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸路线：

该路线通过制备中间体2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸，将其直接酯化或者先酰氯化后再酯化得到2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯。该路线有以下缺陷：(1)当以4-三氟甲基苯甲酸为原料制备2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸时，反应收率仅为48％(CN1886374A)；(2)当以4-三氟甲基苯甲腈为原料制备2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸时，可以采用酸催化或碱催化。然而，腈类化合物在酸性或碱性条件下水解时，存在反应选择性问题，即在一般情况下得到酰胺和羧酸的混合物，而想要提高生成羧酸的选择性，则需较高的水解条件，如高浓度强碱、强酸或高温，提高了生产成本；并且，采用碱催化(如NaOH)，通常反应在水溶液中进行，得到的产物为2-硝基-4-三氟甲基苯甲金属盐，金属盐溶于水中，需要酸化后才能生成2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸，从而从水中析出。碱不能循环使用，并且需要额外的酸，提高了环保压力，增加了生产成本。

二、4-三氟甲基苯甲酸甲酯路线：

该路线通过先制备中间体4-三氟甲基苯甲酸甲酯，再将其硝化得到2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯。然而，由于硝化位点存在较强的竞争，即便经过多个参数的优化，其收率最高仅有69％(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的合成研究，山东化工，2015，44(19)：18-19)。

三、羰基化路线：

该路线以2-硝基-4三氟甲基卤代苯为原料，在钯催化剂的作用下，与甲醇和一氧化碳反应制备得到2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯(US6337418)。然而，钯催化剂价格昂贵，且需要高压才能取得高收率，工艺门槛较高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种制备2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的新方法，该方法成本低廉、条件温和、操作简单，收率高。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是提供了一种2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法，该方法包括以下步骤：

a、采用碱催化或酸催化水解2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈，制得2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺；

b、将步骤a所得2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺与硫酸-甲醇溶液混合，进行醇解反应，制得2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯。

其中，上述所述的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法中，步骤a中，当采用碱催化时，所述碱催化的碱选自无机碱。