[发明专利]具有抑制磷酸二酯酶4的化合物、制法及其药物用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有抑制磷酸二酯酶4的小分子化合物(I)、制备方法及含有该化合物的药物组合物,药效学试验证明,本发明的化合物具有PDE‑4酶的抑制活性和炎症治疗功效。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有抑制磷酸二酯酶4的小分子化合物、制备方法及含有该化合物的药物组合物和治疗用途。

背景技术

炎症是一种常见的病理过程，体表的外伤感染和各器官的大部分常见病和多发病(如疖、痈、肺炎、肝炎、肾炎等)都属于炎症性疾病[Cruz-Migoni S,J.Fat-Associated Lymphoid Clusters in Inflammation and Immunity[J].FrontImmunol.2016,7:612]。目前临床针对炎症性疾病的治疗主要手段是外用或者全身激素类药物，这类药物具有明显的副作用。寻找和发现抗炎活性更强的非激素类药物一直是药物开发者的目标。

磷酸二酯酶4(PDE4)是在中性粒细胞和T细胞中表达的主要的PDE，这启示PDE4抑制剂能够有效地控制炎症。抑制炎症细胞中的PDE4能影响各种特异性应答，例如促炎介体包括细胞因子和活性氧的产生或释放，在哮喘、COPD、炎性肠病、特应性皮炎、银屑病和类风湿性关节炎的治疗中具有显著的效果。但是目前临床使用的PDE4同工酶抑制剂，例如咯利普兰、吡拉米司特、CDP-840和艾利福等，都或多或少存在呕吐、肝毒性、皮肤刺激性等副作用，药物临床试验失败，要么临床应用受到限制。寻找新的高效低毒的磷酸二酯酶-4抑制剂，用于治疗炎症性疾病仍然十分必要。

US20060234981公开了一类含硼的小分子化合物1(Crisaborole)，具有抑制PDE4酶和抗炎活性。本人前期公布专利CN106831840中的化合物2(Y5)，展现出了优于Crisaborole的抗炎活性。本发明设计并合成了一系列新的化合物，并意外发现这些化合物表现出显著优于Crisaborole和Y5的效果和作用。

发明内容

本发明在前期研究的基础上，设计并合成了一类通式(I)的化合物，药效学实验证明，本发明的化合物具有抑制磷酸二酯酶4的活性,具有预防和治疗炎症相关疾病的用途。

下面详细描述本发明。

本发明公开了通式(I)的化合物：

其中

R₁、R₂、R₃代表任意取代的卤素、C₁～C₆的烷基、三氟甲基、氰基、氨基、C(O)OR_a、COR_a或OR_a；

R_a代表H、C₁～C₆的烷基、氨基或三氟甲基；

X为N或CH。

本发明优选下列结构化合物：

其中R₁、R₂的定义同前。

本发明还优选下列化合物:

其中R₁、R₂的定义同前。

部分优选的化合物如下：