[发明专利]离子泵抑制剂抑制上皮间质转化及抗肿瘤转移中的用途

说明书

本发明提供了一种离子泵抑制剂在抑制上皮间质转化及抗肿瘤转移中的用途。所述离子泵抑制剂的结构通式如下：所述离子泵抑制剂的有效浓度为20nM‑10μM。本发明利用高效动态的筛选方法，对多种小分子化合物进行是否是EMT靶点的筛选，获得了离子泵抑制剂能有效抑制上皮间质转化及肿瘤转移，为临床上用于治疗肿瘤转移的治疗靶点提供了新方法，可以带来巨大的社会经济利益。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及一种离子泵抑制剂抑制上皮间质转化及抗肿瘤转移中的用途。

背景技术

随着全球经济科学人文的高速发展，人类将越来越多的关注眼光放在全球健康这个主题上。据2015年CBD对全球疾病负担进行统计分析，缺血性心脏病，脑血管病等多种疾病威胁人类健康，其中肺癌，肝癌，结肠癌，乳腺癌等多种癌症也高居榜单，成为人类头号杀手之一。从出现癌症的明确定义到如今，无论是政府机构，科研人员还是民间组织投入数十年，以期能揭开癌症神秘面纱攻克癌症，但到日前，伴随着经济发展，人口递增，癌症的发病率、致死率仍呈现居高不下的态势。据GLOBOCAN统计，2012年全球新增癌症病例1406.8万，820.2万人死于癌症，3245.5万人于五年中带瘤生存。仅中国，单2012年就有306.5万新增癌症病例，220万人死于癌症。因此研发针对癌症有效的治疗方法刻不容缓。

目前临床对于实体瘤的治疗仍是以外科切除为主，辅以放疗和化疗来杀死游离于血管，潜在转移病灶或原位灶残留的肿瘤细胞。放化疗作用机制是借助细胞毒化合物以及放射线来抑制肿瘤细胞增殖从而达到杀死肿瘤细胞的目的。放、化疗手法由于其作用机制，对细胞增殖时期的正常细胞也有杀伤作用，因此毒副作用较大。相较于放化疗的低特异性，分子靶向化合物的诞生则为高效精准靶向治疗肿瘤带来新生机。作为新一代的肿瘤化合物，分子靶向化合物能够特异性作用于肿瘤细胞中异常激活的信号通路或生物学进程，与传统放、化疗相比更高效、副作用更小。

肿瘤发病部位多种多样，恶性程度以及死亡率也各有不同，但肿瘤致死原因还是可归纳为如下四点：1.合并感染。肿瘤患者免疫力低下导致继发的严重感染甚至死亡；2.营养耗竭，代谢失常。肿瘤细胞相较于正常细胞不受衰老机制调节，增殖快速消耗大量营养物质，并因此代谢失常，代谢产物积累。3.异常出血；4.肿瘤转移。肿瘤转移至其它重要脏器，异位异常增殖从而破坏脏器正常生理结构，引起相关脏器功能损坏甚至衰竭，导致死亡。而在这几点致死原因当中，90％肿瘤死亡病例死于肿瘤转移。肿瘤转移是恶性肿瘤的主要生物学特性之一，肿瘤细胞脱离原发肿瘤灶，经由血管，淋巴管道或者体腔等途径，到达远端其它部位再次生长形成继发转移灶。

在实体瘤当中，肿瘤细胞呈现多态性，既有处于完全分化上皮状态的细胞也有分化程度较低的间质状态细胞，不同状态的细胞有各自不同的特性。上皮状态的细胞富有细胞极性，细胞间排列紧密连接在细胞外基底膜上，表达细胞粘附分子(比如钙粘蛋白E-cadherin)，而间质状态的细胞则是没有细胞极性，不与细胞外基底膜连接，迁移、侵袭、细胞能动性高，细胞不表达或者是少量表达细胞粘附分子并大量表达波形蛋白Vimentin。在原位肿瘤中，大部分肿瘤细胞是以上皮状态的形式存在。如果肿瘤细胞需要侵袭，扩散至远端组织继而发展形成转移灶，肿瘤上皮细胞就需要转变进入更加间质表型的状态。这种转变需要一种复杂的细胞生物学进程参与，即上皮间质转化(Epithelial-Mesenchymaltransition,EMT)。发生EMT时，上皮肿瘤细胞丢失细胞粘附，细胞记性以及缺少能动性的特性，获得能动性，侵袭能力以及干细胞样的间质特性。EMT是一个动态过程，生物体内还存在与之相对的MET进程，即间质上皮转化，细胞丢失间质表型特性转变成上皮表型特性，从而减少细胞侵袭出原位肿瘤的几率。基于EMT在肿瘤发生发展，以及恶性肿瘤转移过程中所扮演的重要角色，探索研发基于EMT或是MET的分子靶向化合物将能为肿瘤治疗带来新的契机。