[发明专利]抗CD19抗体及其应用

说明书

本发明涉及一种抗CD19抗体及其应用。本发明的抗CD19抗体或其抗原结合部分，其重链序列分别如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5所示，轻链的序列分别如SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8所示，或者其重链和轻链与前述序列相比满足以下二者中至少一个的序列：a)结合相同抗原表位；b)同一性大于70％、80％、85％、90％或97％；同时基于该抗CD19抗体或其抗原结合部分，本发明提供其作为核酸分子、载体、宿主细胞、偶联物、组合物以及在用于制备预防或治疗肿瘤的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及医药生物领域，尤其涉及一种抗CD19抗体及其应用。

背景技术

CD19又名B4或Leu-12，特异性地表达于正常和恶性B淋巴细胞膜表面，以及滤泡树突状细胞膜表面，属于免疫球蛋白(Ig)超家族成员，其分子量为95kDa，位于16号染色体的短臂上，含有15个外显子，编码556个氨基酸的I型跨膜糖蛋白。CD19是B细胞最可靠的表面标记物之一，其最早在晚期祖B细胞和早期前B细胞中表达，发生在免疫球蛋白基因重组时。CD19在整个B细胞的发育和成熟过程中均高表达，直至B细胞分化为浆细胞时，表达量下调，其在成熟 B细胞中的表达是未成熟细胞的3倍。

CD19通过同时调节B细胞受体(B cell recertor,BCR)依赖和非依赖信号建立B细胞信号阈值，对B细胞的发育，增殖和分化起着重要的调控作用。CD19作为成熟B细胞的表面多分子复合物的主要组成部分，与受体CD21(CD2)，CD81(TAPA-1)以及CD225共同形成复合体，通过调节内源性和受体诱导信号减少触发B细胞分裂及分化所需抗原浓度的阈值。CD81作为伴侣蛋白，提供信号传导途径的分子对接位点，并且调节CD19的表达。CD19通过招募和放大Src 家族蛋白酪氨酸激酶的活化，使蛋白酪氨酸激酶(PTK)激活，激活 BCR信号。同时当BCR信号激活时，CD19也可通过活化PI3K和下游的Akt激酶，增强BCR信号，促进B细胞的增殖。

CD19对B细胞的增殖和分化具有重要的调控作用。CD19在几乎所有的B细胞恶性肿瘤中广泛表达，包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和非霍奇金淋巴瘤等，因此CD19成为B 细胞恶性肿瘤治疗的特异性分子靶点。近年来靶向CD19的免疫治疗策略在临床前以及临床研究中广泛发展，包括单克隆抗体、双特异性抗体和嵌合抗原受体修饰T细胞(CAR-T)，并取得了显著优于常规小分子化疗方案的临床效果，推动了免疫治疗的进展。

SAR3419(huB4-DM4)是一种抗体-药物偶联物，通过二硫键将人源化的CD19IgG抗体与天然抗肿瘤药物美登木素衍生物药物DM4连接，DM4能够抑制微管蛋白聚合以及微管组装，诱导细胞的凋亡。在临床前研究中SAR3419已被确定为一个新的，具有良好耐受性的B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗剂。

MOR-208(XmAb5574)是一种Fc段修饰的人源化CD19抗体，通过替换Fc段的两个氨基酸(S239D和I332E)，增加对免疫细胞受体 FcγIIIa的亲和力，减少FcγRⅡb的结合，从而加强其抗体介导的细胞毒作用(ADCC)。通过体外和体内研究表明，MOR-208可增加ADCC100倍至1000倍，说明了其对多种B细胞淋巴瘤的抗癌作用。另外在食蟹猴实验中发现MOR-208可降低淋巴组织中的B细胞，其Ⅰ期临床试验正在进行中。MEDI-551可以靶向B细胞表面的CD19，是 Fc段糖基化修饰的人源化CD19单抗，对人的FcγIIIa亲和力增强，从而使ADCC效应加强，于2011进入Ⅱ期临床试验。