[发明专利]一种制备4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]硝基苯的方法

说明书

本发明涉及一种制备4‑[2‑(5‑乙基‑2‑吡啶基)乙氧基]硝基苯的方法，其特征在于：将2‑（5‑乙基‑2‑吡啶基）乙醇溶解在卤代烃中，加入无机碱和相转移催化剂，再加入对氟硝基苯，反应温度控制为0‑50℃，反应时间控制为4小时，经分离纯化后得到4‑[2‑(5‑乙基‑2‑吡啶基)乙氧基]硝基苯。本发明用安全性高的氢氧化钠等无机碱代替文献报道的氢化钠，并以二氯甲烷等卤代烃做溶剂，相转移法合成高质量的4‑[2‑(5‑乙基‑2‑吡啶基)乙氧基]硝基苯，大大提高了生产安全性，减少了DMF等溶剂对环境的污染，降低了生产成本。

技术领域

本发明属于医药中间体领域，特别涉及一种制备4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]硝基苯的方法。

背景技术

盐酸吡格列酮适应症II糖尿病患者， 文献报道了多种合成方法，主流合成路线有两条：

一、EP 257 78 1、 Chem. Pharm. Bull. 39(6) 1440 1445 (1991)、 EP 506 273 、WO93/13095和 EP 816 340报道了通过烯还原路线制得盐酸吡格列酮，具体反应式如下：

此方法最后一步还原时需要用大量的Pd/C或用氯化钴催化还原。大量的钯碳导致产品成本高昂，无法工业化。用氯化钴催化还原时，重金属钴残存不好除去，对人体有一定的危害。

二、US7009057等文献报道了吡格亚胺水解制备盐酸吡格列酮的路线，具体反应式如下：

此方法选用的原料相对简单易得，操作简单易行，比较便于工业化生产。

在吡格亚胺路线工艺中，4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]硝基苯是一个关键的中间体，其纯度和价格直接决定了此路线盐酸吡格列酮的生产成本。文献对其合成研究较少，主要方法为2-(5-乙基-2-吡啶基)乙醇和对氟硝基苯在DMF中用氢化钠做碱制得4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]硝基苯，见文献US7009057。氢化钠在工业生产上使用时危险性太高，遇水会发生爆炸性反应，同时，使用氢化钠时会产生大量无组织排放的氢气，极易发生安全事故。因此，我们对4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]硝基苯的生产做了大量的研究，发现了一种简单易行的制备4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]硝基苯的方法。

发明内容

本发明的目的在于避免现有技术的不足，提供一种制备4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]硝基苯的方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种制备4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]硝基苯的方法，其特征在于：将2-（5-乙基-2-吡啶基）乙醇溶解在卤代烃中，加入无机碱和相转移催化剂，再加入对氟硝基苯反应温度控制为0-50℃，反应时间控制为4小时 ，经分离纯化后得到4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]硝基苯。

所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷和氯苯等卤代烃的任意一种，优选二氯甲烷。

所述无机碱为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠任意一种，优选氢氧化钠。

所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、TEBA、三辛基甲基氯化铵的任意一种，优选三辛基甲基氯化铵。