[发明专利]一种G蛋白偶联受体激动剂及其在治疗糖尿病中的应用

说明书

本发明公开了一种化合物的结构，其结构式为：，本结构经过活性测定发现具有G蛋白偶联受体119激动剂的作用，G蛋白偶联受体119激动剂具有不引起患者低血糖以及促进GLP‑1分泌的功能，本发明化合物可以作为抗糖尿病药物进一步研发。此外，本发明还公开了所述化合物的合成路线和合成方法。

技术领域

本发明属于药物设计和化学合成领域，涉及一种G蛋白偶联受体119激动剂及其在糖尿病中的应用。

背景技术

研究发现，部分G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）对胰岛B细胞有刺激效应，它们在胰岛B细胞中有高水平表达。其中G蛋白偶联受体119（GPR119）是近年发现的治疗糖尿病重要靶标。GPR119与激动剂结合后，通过cAMP信号转导途径，促进葡萄糖依赖性胰岛素和肠肽激素的分泌，是新一代治疗2型糖尿病药物靶点。

GPR119受体是G蛋白偶联受体超家族中的一员，能与油酰基乙醇酰胺（OEA）、十八烯酸单甘油酯（2OG）和大麻素结合，促进体内GLP-1和GIP水平，使胰岛β细胞增殖，促进胰岛素分泌，降低食欲，延迟胃排空，从而使葡萄糖依赖的刺激胰岛素释放增加，降血糖的同时抑制食欲和减轻体重。

GPR119作为一个很有前景的抗糖尿病新靶点，近年来受到广泛关注。GPRl19激动剂具有不引起患者低血糖以及促进GLP-1分泌的功能，因此较传统抗糖尿病药物有很大优势。此外，还有研究报道该类激动剂具有改善胰岛B细胞功能及减轻体重等作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种化合物，其结构式为：

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本发明的另一目的在于提供所述的化合物作为G蛋白偶联受体119激动剂的应用。

本发明的另一目的在于提供所述化合物在糖尿病治疗中的应用，所述化合物在制备治疗糖尿病药物中的应用，所述化合物在制备降低血糖和降低糖尿药物中的应用。

本发明的另一目的在于提供所述化合物在制备减轻体重药物中的应用。

本发明的另一目的在于提供一种所述化合物的合成路线：

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本发明的另一目的在于提供一种所述化合物的合成方法，具体是4-氨基-1-苄基-4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)吡咯烷-2-醇的合成，其合成步骤如下：

1)将1-苄基吡咯烷-3-酮、氰化钾和碳酸铵加至乙醇中，加热回流，然后在氮气保护下，与氢氧化钡加至水中，加热回流。然后加水，用硫酸调节pH至酸性，过滤干燥即可得3-氨基-1-苄基吡咯烷-3-羧酸；

2)将3-氨基-1-苄基吡咯烷-3-羧酸加到无水甲醇中，冰浴下通入氯化氢至饱和，加热回流，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至弱碱性，经甲苯的提取，无水硫酸钠干燥，过滤后。将其加入到甲苯和异丙醇的混合液中，加入D-(-)-扁桃酸得到具有一定构型的产品(R)-3-氨基-1-苄基吡咯烷-3-羧酸甲酯；

3)氮气保护下将NaH加至DMSO和THF的混合液中，再滴入(R)-3-氨基-1-苄基吡咯烷-3-羧酸甲酯的THF溶液，搅拌，加水和浓盐酸调节pH至酸性，再经过洗涤，干燥，过滤，得到黄色油状物，然后，在装有锌粉、水和氢氧化钠的溶液中滴入如上所得的热甲苯溶液，再经搅拌、过滤、调节pH，静置，提取，干燥过滤后得(R)-1-(3-氨基-1-苄基吡咯烷-3-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙-1-酮；

4)将步骤1-3得到的产物、乙二醇和对甲苯磺酸溶于甲苯中，加热回流，依次经过洗涤，干燥，过滤，浓缩，结晶得到(R)-1-苄基-3-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)吡咯烷-3-胺；