[发明专利]4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及七个具有抗肿瘤和抗炎活性的4‑氟苯磺酰基取代的3,5‑二芳亚甲基‑4‑哌啶酮化合物，属于抗肿瘤和抗炎药物技术领域。其制备方法是首先通过4‑哌啶酮盐酸盐分别与两种芳醛进行克莱森‑施密特缩合反应，柱层析得到不同取代基的3,5‑二芳亚甲基‑N‑H‑4‑哌啶酮盐酸盐中间体(BAP‑H)，然后，与4‑氟苯磺酰氯发生苯磺酰化反应得到4‑氟苯磺酰基取代的3,5‑二芳亚甲基‑4‑哌啶酮化合物(BAP)。该化合物抗肿瘤和抗炎活性好，可避免现在使用的抗肿瘤药的基因毒性，对正常细胞的毒性小，同时具有抗炎活性。制备方法操作简便，反应条件温和，合成产率高，利于其在抗肿瘤和抗炎领域的广泛推广。

技术领域

本发明涉及一系列具有抗肿瘤和抗炎活性的4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物，属于抗肿瘤和抗炎药物及其制备方法技术领域。

背景技术

姜黄素是从姜科植物(如姜黄，莪术等)根茎中得到的一种黄色酚类色素，由于其具有抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗氧化、抗原虫、抗风湿、抗老年痴呆、保肝、利胆、止痛、利尿、降血糖和健胃的作用受到国内外医学界的高度重视。但是由于其水溶性差、结构不稳定、生物可利用度低等缺点，严重影响其临床应用。因此，对其结构进行优化改造，将姜黄素中间的二酮结构用N-取代-4-哌啶酮替换得到新型的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮，期望该类化合物能够改善姜黄素的缺点。

新型3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮(3,5-bis(arylmethylene)-4-piperidone，BAP)的药效团是1,4-戊二烯酮，是该类化合物与肿瘤细胞结合的主要结合位点；当哌啶酮的氮原子被取代后形成一个辅助结合位点；当3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮分子两侧的芳香环被活性基团取代后，则会形成另一辅助结合位点。三个结合位点的协调作用，可以有效提高BAP的抗肿瘤活性。因此，大量的对称的BAP衍生物被合成和筛选活性。比较有代表性的是3,5-二(2-氟苯亚甲基)-4-哌啶酮(EF24)，能通过激活caspase-3和增强Bax到Bcl-2、Bcl-xL等来抑制HCT-116、HT-29、AGS的增殖，从而达到抑制结肠癌和胃肠癌的效果。3,5-二(2-吡啶苯亚甲基基)-4-哌啶酮(EF31)能够抑制NF-κB通路表现出抗肿瘤和抗炎活性。

目前，关于3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮的结构改造，主要在两个辅助位点上。是现阶段研究较深入，得到效果较好的一种改性方法。N-烷基化改性主要是把烷基、烯基、芳基等引入哌啶酮的氮原子上。改造后，该类化合物对正常细胞的毒性较小，对肿瘤细胞的活性较好，表现出较好的选择性。如Hafez在碱性条件下，合成了N-乙基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮衍生物。另外还有N-异丙基、N-烯丙基、N-炔丙基等取代的化合物，他们的抗肿瘤活性均得到一定程度的改善。

在中心哌啶氮原子上进行酰化的研究较多，根据酰化基团的种类不同，可以分为脂肪族酰化、芳香族酰化、磷酰化和苯磺酰化等。脂肪族酰化的经典例子是N-(丁烯二酰基)-3,5-二(2-氯苯亚甲基)-4-哌啶酮(CLEFMA)，该化合物由Lagisetty合成，活性研究发现，该化合物能通过诱导细胞自体吞噬，发挥潜在的抗肺癌细胞增殖的作用，另有研究发现CLEFMA可通过氧化应激的作用，选择性的诱导肺癌细胞死亡，并且体内无毒且对肿瘤细胞具有选择性。Lagisetty合成了一系列EF24脂肪族酰化的产物，通过活性研究总结其构效关系：①哌啶酮氮原子上的不饱和羧基短链更能增加化合物活性；②哌啶酮氮原子上短的脂质修饰不会对化合物抗肿瘤活性产生不利的影响。Dimmock课题组通过酰基化反应在哌啶酮氮原子上引入一个α,β-不饱和酮单元得到芳香族酰化产物，它们具有显著的抗肿瘤、抗疟疾以及抗分枝杆菌的作用，机制研究显示它们通过诱导细胞凋亡、自体吞噬、作用于fyn激酶和多药耐药的机制发挥作用，并总结得出3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮衍生物的分子密度、分子拓扑和几何指数是确定细胞毒性特征的最主要因素。磷酰化改性得到N-磷酰基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮衍生物，能通过激活caspase-3通路或引起核小体间DNA断裂引起连续细胞毒性，并且有多药耐药逆转的作用。