[发明专利]2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及通式Ⅰ所示的2,4‑二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及通式I所示化合物为活性成分的药物组合物，其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、X具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I的化合物具有强的ALK和ROS1激酶抑制作用，并且还涉及该类化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防由于ALK和ROS1异常表达所引起疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及所述化合物较强的ALK和ROS1激酶抑制作用及其在制备用于治疗和/或预防由于ALK和ROS1异常表达所引起疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

背景技术

激酶靶点药物的研究已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前发现的激酶靶点药物中蛋白激酶类是已知研究最多的一类。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号传导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，因而可诱发多种肿瘤。

蛋白激酶(Protein Kinases,PKs)，是一种通过ATP的末端磷酸酯转移催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化的酶，主要包括蛋白酪氨酸激酶(Proteintyrosine kinase,PTK)和丝氨酸-苏氨酸激酶(Serine-threonine kinase,STK)。通过信号转导途径，这些酶调节细胞生长、分化和增殖等。PTK通过和生长因子配体结合，使生长因子受体转变为活化形式，后者与细胞膜内表面的蛋白相互作用。这导致受体和其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化并且导致与多种细胞质信号分子的复合物在细胞内形成，从而影响诸如细胞分裂(增殖)、细胞分化、细胞生长、代谢作用等多种细胞反应。

间变性淋巴激酶ALK(anaplastic lymphoma kinase)于1994年首次发现于间变性大细胞淋巴瘤AMS3细胞中，是一个由1620个氨基酸组成的单链跨膜蛋白，一种酪氨酸激酶，属于胰岛素受体家族成员之一。它在胚胎发育时期呈高表达水平，随后表达水平逐渐下降，成年时期少量表达。该蛋白由膜外部分、跨膜区域以及膜内催化区域组成，下游信号通路为Ras-ERK、JAK3-STAT3，以及PI3-K/Akt等，这些通路与细胞增殖、存活、迁移密切相关。

1994年Morri等人发现，2号染色体上ALK基因与5号染色体上的核仁磷酸蛋白NPM(nucleophosmin)基因错位融合，该重排突变基因NMP-ALK具有致癌性。2007年日本科学家Soda等人首次在肺腺癌组织中发现了ALK基因突变：2号染色体短臂内发生倒置突变，使得棘皮动物微管相关蛋白4(EML4)基因的1～13号外显子与ALK基因的20～29号外显子融合形EML4-ALK融合基因转染了EML4-ALK融合基因的NIH-3T3成纤维细胞具有恶性转化能力。约有3％～7％的NSCLC患者中存在EML4-ALK融合基因。此外，研究还表明ALK基因突变参与了多种肿瘤包括渐变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、神经母细胞瘤的发病。因此，靶向ALK抑制剂可以通过抑制ALK下游相关信号而达到抗肿瘤的目的。