[发明专利]一种用于癌转移淋巴结示踪的荧光特异性纳米氧化铁杂化物分散液及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及医疗制剂领域，更具体的涉及一种用于癌转移淋巴结示踪的荧光特异性纳米氧化铁杂化物分散液及其制备方法和用途；一种用于癌转移淋巴结示踪的荧光特异性纳米氧化铁杂化物分散液，包括葡聚糖衍生物、氧化铁颗粒和水，所述葡聚糖衍生物与氧化铁颗粒相结合形成纳米氧化铁杂化物，所述纳米氧化铁杂化物均匀分散在水中；所述纳米氧化铁杂化物由葡聚糖衍生物与铁盐通过共沉淀法制得；所述葡聚糖衍生物由5‑氨基乙酰丙酸与氧化葡聚糖通过席夫碱反应制得。本发明制备出的荧光特异性纳米氧化铁杂化物分散液有望应用于胃肠癌转移淋巴结评估，并可通过葡聚糖的功能衍生，偶联抗肿瘤药物，达到诊疗一体化的目的。

技术领域

本发明涉及医用示踪诊断试剂领域，更具体地，涉及一种用于癌转移淋巴结示踪的荧光特异性纳米氧化铁杂化物分散液及其制备方法和用途。

背景技术

胃肠癌是当前世界范围内致死率最高的肿瘤之一。我国属于胃肠癌高发区，胃癌和结直肠癌分别居各类癌症死因的第三、四位，死亡率分别达17.96/10万、12.59/10万。淋巴结转移是胃肠癌主要的转移方式，其转移情况的评估是决定手术方式、精确病理分期、制定辅助治疗方案的最主要依据。术前医生多借助影像学方法对癌转移淋巴结进行评估。如B超、CT及磁共振等方法，但这些影像学方法都只能通过淋巴结的大小及形态来判断是否存在癌转移，准确率仅达到69-77%，越小的淋巴结越难以准确判断。近年来，FDG-PET已广泛应用于临床，但对胃肠癌淋巴结转移评估准确率也仅46-85%，且由于设备限制，无法进行术中实时定位及检测。另外，临床上还有一些染料如美兰、专利蓝、异硫蓝，核素如锝99，和外源性荧光剂如吲哚菁绿以及纳米炭悬浊液等淋巴结示踪剂相继运用于临床。虽然上述示踪剂实现了术中可视化淋巴结，但仍然无法实现术中辨认癌转移淋巴结。

术中为了了解区域淋巴结的转移情况，外科医生尝试通过淋巴结示踪找出可疑的前哨淋巴结，再对其进行术中冰冻病理检测，以此判断区域淋巴结的转移情况，指导区域淋巴结清扫范围。这一技术在黑色素瘤和乳腺癌等肿瘤中取得了较好的效果。但推广至胃肠癌时却因为存在检测盲区及跳跃转移等因素，使得前哨淋巴结对胃肠癌淋巴结转移状态的预测敏感性并不尽如人意。

因此，目前临床尚缺乏一种高特异性、高敏感性，且能在术中实时示踪癌转移淋巴结的示踪剂。

2、国内外研究现状

近年来研究证明，给予外源性5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid，ALA）可使肿瘤细胞内原卟啉积聚而产生远高于正常细胞的自体荧光，其荧光强度差别最大可达到30余倍，自体荧光差异可用于术中区别肿瘤细胞和正常细胞。但是临床实验显示，口服或静脉注射ALA诱导卟啉荧光对人体胃肠癌转移淋巴结诊断还停留于离体标本，虽然特异性较高，但敏感性却不尽如人意，容易出现假阳性及假阴性的结果。发明人分析原因在于：（1）由于ALA诱导的自体荧光在白光下不具有可视化示踪的效果，腹腔内活体组织中运用荧光检测器检测无法做到有的放矢，为了避免淋巴结遗漏，只能选择对离体标本进行荧光检测。（2）虽然口服或静脉给予外源性ALA可使淋巴结中原卟啉蓄积，产生强度高于正常细胞10倍的自体荧光，但同时淋巴结周围脂肪或结缔组织也会因为ALA浓度增高，而原卟啉继续代谢形成血红素所必须的游离铁离子相对不足，导致原卟啉蓄积，产生自体荧光，影响肿瘤转移淋巴结中卟啉荧光的观察，出现假阳性或假阴性的结果。（3）由于口服及静脉给予外源性ALA后经全身血循环进入淋巴结中ALA浓度的限制，微小淋巴结中小于200μm的转移灶几乎不可能产出足以检测到的自体卟啉荧光，出现假阴性结果。