[发明专利]一种盐酸米安色林的纯化方法

说明书

本发明涉及药物合成纯化技术领域，特别涉及一种盐酸米安色林的纯化方法：酸解；中和；重结晶。通过使用盐酸溶液对盐酸米安色林进行酸解处理，在保持主成分不发生降解的条件下，使部分杂质得以降解，并通过乙酸乙酯提取及重结晶过程，去除相应的杂质，从而将某未知杂质的含量降至鉴定限度以下，符合药品监管的要求，为后续盐酸米安色林制剂的开发提供合格的原料。

技术领域

本发明涉及药物合成纯化技术领域，特别涉及一种盐酸米安色林的纯化方法。

背景技术

盐酸米安色林是新一代四环类化合物，临床上主要具有镇静以及抗抑郁的作用。1966年由荷兰欧加农(Organon)公司开发，2007年11月欧加农(Organon)公司并入先灵葆雅，2009年11月先灵葆雅并入默克(默沙东)公司。

本品未在美国上市。在日本，默沙东授权第一三共制药有限公司生产盐酸米安色林片，规格有10mg(1983年上市)，30mg(1986年上市)；在瑞士由美华制药(Mepha Pharma)上市30mg规格盐酸米安色林片。查询国家食品药品监督管理局网站数据库，盐酸米安色林片仅有山东仁和堂药业有限公司生产，规格30mg，批准文号为国药准字H20010441，执行标准为WS₁-(X-426)-2003Z，2015年4月10日通过再注册。英国药典(BP2017)及欧洲药典(EP9.0)收载本品，中国药典(ChP2015)、美国药典(USP40)及日本药局方(JP XVI，supplementⅠ)均未见收载。

盐酸米安色林化学名为1,2,3,4,10,14b-六氢-2-甲基二苯并[c,f]吡嗪[1,2-α]氮杂盐酸盐，分子式为C₁₈H₂₀N₂·HCl，CAS号为：21535-47-7，结构式如下。

盐酸米安色林的合成工艺如下所示，以苯甲醛为起始原料，经多步反应制得盐酸米安色林粗品，粗品经盐酸-乙酸乙酯进行精制，得终产品。

WS₁-(X-426)-2003Z质量标准中，采用薄层色谱法控制杂质。EP9.0采用高效液相色谱法控制杂质B≤0.3％，杂质A、D、E均≤0.15％，其他单个杂质≤0.10％，杂质总量≤0.5％。本品日最大用量为90mg，按ICH Q3A及化学药物杂质研究的技术指导原则的要求，杂质鉴定限度为0.10％。

在实际检测中，有很多产品中的杂质会超出相关指导原则的规定，如图1所示，此检测样品在相对保留时间(RRT)0.34处的未知杂质含量为0.3％～0.5％，超出相关指导原则的要求，不符合药用要求。出现这种情况后，将超出的杂质去除从而达到药品监督审评的要求，是技术人员需要去解决的问题。

发明内容

为了解决以上现有技术中盐酸米安色林中单个未知杂质超出规定的限度从而导致不合格的问题，本申请公开了一种简单有效的降低杂质含量，提高盐酸米安色林纯度的盐酸米安色林的纯化方法。

本发明是通过以下步骤得到的：

一种盐酸米安色林的纯化方法，包括以下步骤：

(1)酸解：将待纯化的盐酸米安色林加入盐酸溶液中，加热反应；

(2)中和：调节步骤(1)中完成反应的溶液的pH为4.0～4.5，浓缩至干，加入无水硫酸钠处理过的乙酸乙酯，超声处理，然后过滤，滤液减压浓缩至干，既得粗品；

(3)将步骤(2)中粗品重结晶后得到盐酸米安色林精品。

所述的纯化方法，优选用于去除相对保留时间(RRT)0.34处的未知杂质。

所述的纯化方法，优选步骤(1)中HCL与盐酸米安色林的摩尔比大于0.67。