[发明专利]应用富马酸沃诺拉赞中间体Ⅳ制备富马酸沃诺拉赞的方法

说明书

本发明提供一种应用富马酸沃诺拉赞中间体Ⅳ制备富马酸沃诺拉赞的方法，通过富马酸沃诺拉赞中间体Ⅳ制备富马酸沃诺拉赞，具有以下有益效果：该工艺路线反应步骤短，原材料易获得，反应条件温和，操作简单易行，经济环保，总收率明显提高，适宜于大规模生产。

本申请是申请号为201610510427.5、申请日为2016年6月30日、发明名称为“富马酸沃诺拉赞中间体、其制备方法和制备富马酸沃诺拉赞的方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于富马酸沃诺拉赞合成领域，特别涉及一种应用富马酸沃诺拉赞中间体Ⅳ制备富马酸沃诺拉赞的方法。

背景技术

富马酸沃诺拉赞(TAK-438，Vonoprazan fumarate)是一种属于钾离子(K⁺)竞争性酸阻滞剂的新一类胃酸分泌抑制剂，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K对H-K-ATP酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强劲、持久的抑制胃酸分泌作用。临床上用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎，低剂量阿司匹林引起的胃溃疡或复发性十二指肠溃疡；根除幽门螺杆菌，辅助治疗以下疾病：胃溃疡、十二指肠溃疡、胃MALT淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜、早期胃癌、幽门螺旋杆菌感染性胃炎。其化学名为5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐(1:1)，其结构式如下：

目前报道的富马酸沃诺拉赞的合成路线有以下几条：

专利CN200680040789.7报道的合成路线反应式如下：

该路线操作繁琐，需要低温反应(-78℃)，且第四步钯碳还原收率较低(18％)，醇氧化成醛还用到昂贵的催化剂四正丁基过氧化钌，且反应也不易控制，多步采用过柱提纯，不利于工业化生产。

专利CN201080018114.9报道的合成路线反应式如下：

该路线较长，操作繁琐，且用到两步催化加氢反应，并且收率低，不利于工业化安全生产。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种富马酸沃诺拉赞中间体、其制备方法和其用于制备富马酸沃诺拉赞中间体的方法，该工艺路线简单易行，反应条件温和，适合大规模工业生产。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种富马酸沃诺拉赞中间体，其结构如下所示：

其中，R₁为H或氧代；R₂为H或吡啶-3-磺酰基；

当R₁为氧代，R₂为H时，为富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ；

当R₁为H，R₂为H时，为富马酸沃诺拉赞中间体Ⅲ；

当R₁为氧代，R₂为吡啶-3-磺酰基时，为富马酸沃诺拉赞中间体Ⅳ。

通过本发明提供的富马酸沃诺拉赞中间体制备富马酸沃诺拉赞条件温和，收率高，适合大规模工业化生产。

本发明进一步还提供了富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法，具体方案如下。

一种富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ的制备方法，该制备方法包括如下步骤：富马酸沃诺拉赞中间体I在有机惰性溶剂中，在催化剂、有机酸和除水剂的作用下，通入氢气，反应制得富马酸沃诺拉赞中间体Ⅱ；

优选地，所述有机惰性溶剂为四氢呋喃；