[发明专利]磷酸二酯酶抑制剂及其用途

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及如式I所示的磷酸二酯酶9(PDE9)抑制剂，其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和异构体，本发明还涉及这些化合物的药物制剂、药物组合物及其应用。本发明所涉及化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和异构体可以应用于磷酸二酯酶9(PDE9)异常表达介导的相关疾病的治疗。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及如式I所示的磷酸二酯酶抑制剂，其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和异构体，本发明所涉及化合物可以应用于磷酸二酯酶9(PDE9)异常表达介导的相关疾病治疗。

背景技术

磷酸二酯酶(phosphodiesterass,PDEs)是一类蛋白酶，能选择性的降解体内重要的第二信使cGMP(环磷酸鸟苷)和cAMP(环磷酸腺苷)，从而参与体内重要的生理过程。依据基因的序列同源性和对cGMP或cAMP的选择性，PDEs可分为(PDE1-PDE11)11个成员。其中，PDE9A是PDE家族中的重要一员，其广泛表达于睾丸、大脑、小肠、骨肌、心脏、肺、胸腺和胰脏。随着近几年的研究深入，已有多篇文献报道和临床数据证明，PDE9A抑制剂用于治疗由于中枢神经系统紊乱导致的认知损害方面的疾病，比如老年痴呆症和精神分裂症、大脑的神经变性过程疾病。

cAMP和cGMP这两种核苷酸是重要的第二信使，在细胞信号传导过程中起着核心作用；它们主要活化蛋白激酶：由cAMP激活的称作蛋白激酶A(PKA)，由cGMP激活的称作蛋白激酶G(PKG)。被激活的PKA和PKG可以磷酸化许多细胞效应蛋白，比如离子通道、G-蛋白耦联受体、结构蛋白、传导因子。因此，cAMP和cGMP通过这种方式可能控制许多器官中的大多数生理过程。同时，cAMP和cGMP也可以直接作用于效应蛋白，从而起到上述相同的作用。众所周知，cGMP可以直接作用于离子受体，从而影响细胞中的离子浓度。磷酸二酯酶(PDEs)水解环状单磷酸酯cAMP和cGMP，将其转化为失活的单磷酸酯AMP和GMP。

人类的PDE9A最早在1998年被克隆和测序，是迄今为止报道的对cGMP选择性最高的PDE。PDE9A与cGMP的结合常数(Km)为170nM，而对cAMP的结合常数值高达230000nM，选择性超过1000倍。和PDE2A及PDE5A比较，由于PDE9A没有cGMP的结合区域，因此PDE9A的催化活性并不会被cGMP增强，所以PDE9A抑制剂可能提高基线cGMP浓度。

传统的PDE抑制剂不能抑制人类PDE9A，因此，药物IBMX、dipyridamole、SKF94120、rolipram和vinpocetine对PDE9A没有抑制活性或者很低。目前市场上没有PDE9A抑制剂药物，只有一些正在处于临床研发阶段的抑制剂。分别是由Pfizer公司的PF-04447943和BI公司的BI-409306两类PDE9A抑制剂，结构式分别如下：

目前两个化合物正处于一期和二期临床阶段。尽管由两家不同公司研发，这两类PDE9A抑制剂都是基于母核4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶。

发明内容

发明的目的是提供一类PDE9激酶抑制剂，本发明化合物具有良好的PDE9A激酶抑制活性和成药性，可应用于由PDE9异常表达介导的相关疾病的治疗。

本发明采用的技术方案如下：

方案一、一种由下述通式(I)表示的PDE9激酶(磷酸二酯酶9)抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和异构体：

其中，n选自0，1或2；

X选自N或者CR₁；