[发明专利]一种米索硝唑pH敏感脂质体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种米索硝唑pH敏感脂质体，包括原料药与辅料，所述原料药为米索硝唑，辅料包括磷脂酰乙醇胺、胆固醇、亚油酸和羧甲基壳聚糖。本发明还公开了米索硝唑pH敏感脂质体的制备方法，S1：按一定质量配比分别取磷脂酰乙醇胺、胆固醇和亚油酸于烧瓶内，然后加入氯仿进行溶解，将烧瓶与旋转蒸发仪连接使得氯仿挥发，在烧杯内壁形成薄膜；S2：向烧杯内加入米索硝唑的PBS溶液，在避光条件下进行水化，得到脂质体溶液；S3：将脂质体溶液装入透析袋，透析除去游离的米索硝唑，随后进行超声并过微孔滤膜得到脂质体；S4：向脂质体中加入羧甲基壳聚糖溶液，进行水合得到米索硝唑pH敏感脂质体。本发明具有制备方法简单、粒径均匀、pH敏感性高的优点。

技术领域

本发明涉及肿瘤放射治疗增敏领域，具体涉及一种米索硝唑pH敏感脂质体及其制备方法。

背景技术

实体恶性肿瘤快速无序的生长方式，使其血管生成不充分，血氧供应不足，导致肿瘤内出现乏氧细胞。乏氧细胞能减少氧自由基对DNA增殖的损伤，使其对抗射线的能力超过含氧量正常的肿瘤细胞2～3倍，导致实体肿瘤对放射治疗不敏感或不能完全控制，甚至放射治疗后复发。由此可见，乏氧细胞的存在是放疗失败的主要原因之一。

放射增敏剂指的是能增强射线对肿瘤内乏氧细胞的杀灭作用而对有氧的正常组织损伤较小的某些化学物质。放射增敏剂能在乏氧条件下固定放射性引起的DNA损伤，并抑制细胞对损伤DNA的修复，从而增加乏氧细胞对放射线的敏感性及放射治疗效果。放射增敏剂研究始于1963年，研究发现具有亲电子活性结构的硝基芳烃化合物，能参与乏氧细胞的生物还原代谢，能够在乏氧条件下固定DNA损伤，不能使DNA损伤进行修复。并于次年筛选出了第一个疏水性2-硝基咪唑类化合物—米索硝唑(Misonidazole,MISO)，试验表明MISO对实体肿瘤具有很好的放射增敏作用。放射增敏作用的大小通常使用增敏比 (SensitizerEnhancement Ratio,SER)来表示，其定义为产生某一特定生物效应所需的单纯照射剂量与合并放射增敏剂后相同生物效应所需照射剂量的比值。

在Ⅰ期临床试验中MISO当以2g/m2静脉给药时，SER达1.5左右；在荷瘤裸鼠体内试验时，MISO的SER随给药剂量增加而进一步增大，当以1g/kg静脉给药时，SER 可增至1.8～2.0。然而，在Ⅰ期临床试验中发现了MISO的神经毒性,主要为周围神经毒性(发生率15％-28％),偶见中枢毒性，研究者发现MISO最大累计耐受剂量为10～12 g/m2，正是因为MISO最大累计剂量的限制，致使其大多数II/III临床随机对照试验失败，无法作为放疗增敏剂进入临床使用。

目前临床主要用于18F标记后作为诊断试剂，在PET/CT下对实体瘤内乏氧细胞进行诊断。为了降低硝基咪唑类化合物的毒副作用，研究者们通过结构修饰或引入其它新的基团，成功研究出Etanidazole(SR-2508)、Pimonidazole(Ro 03-8799)、Sanazole (AK-2123)、Nimorazole、Doranidazole等硝基咪唑衍生物，临床试验证实这类化合物均具有乏氧细胞放射增敏作用，且具有相对小的神经毒性，但增敏比均低于MISO。我国自主研制的Ⅰ类新药，亲水性硝基咪唑类放射增敏剂—甘氨双唑钠，目前已投入临床广泛使用，其SER为1.34，亦低于MISO。由此可见，MISO的放疗增敏效果优于甘氨双唑钠及其他衍生物。如果能通过新制剂技术将MISO浓聚在肿瘤组织，则可克服其不良反应，并进一步提高SER，为MSIO再次进入临床打下基础。