[发明专利]与A20结合的核因子κB抑制蛋白3在制备治疗脂肪肝及相关疾病药物中的应用

说明书

本发明公开了与A20结合的核因子κB抑制蛋白3在制备治疗脂肪肝及相关疾病药物中的应用。属于ABIN3的新用途。本发明以L02细胞系、ABIN3过表达L02细胞系、小鼠原代肝细胞、ABIN3过表达小鼠原代肝细胞为实验对象，通过棕榈酸、油酸联合诱导脂肪肝细胞模型，油红O染色结果显示，在相同浓度的棕榈酸、油酸联合刺激下，与L02细胞相比，ABIN3过表达L02细胞中红色脂肪滴的面积显著减小。同样的油红O染色结果趋势也在ABIN3过表达的小鼠原代肝细胞中观察到，表明ABIN3过表达对棕榈酸、油酸联合诱导的脂肪肝细胞中脂质的堆积具有明显的抑制作用。因此，ABIN3具有抑制肝脏脂质蓄积，保护肝脏的功能。

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种泛素链结合蛋白，即与 A20结合的核因子κB抑制蛋白3(A20binding inhibitor of NF-κB activation， ABIN3)在脂肪肝及相关疾病中的功能和应用，以及ABIN3作为靶基因在制备预防、缓解和/或治疗脂肪肝及相关疾病药物中的应用。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是患者虽无过量饮酒史，但是肝实质细胞却出现脂肪变性和脂肪堆积的病理特征的慢性肝脏疾病[1]。研究表明，大约10％的NAFLD患者会发展为非酒精性脂肪性肝炎 (non-alcoholicsteatohepatitis,NASH)，而这些NASH患者中又约有20％在10 年内发展为肝硬化。据报道NAFLD在发达国家的发病率较高，其中成人发病率为30％、儿童发病率为13％[2]。近年来，NASH已成为体检人群肝酶学异常的常见原因，并成为肝硬化前期病变之一，因此对NAFLD的研究越来越受到人们的重视[3]。目前虽然临床上某些疗法能够改善肝脏功能学和组织学的一些参数指标，但是关于NAFLD的确切治疗方法目前还没有建立。因此，发现参与NAFLD的特异性分子及信号传导通路，对进一步系统阐明NAFLD的发生发展机制，从细胞分子水平对NAFLD进行调控，探索新的防治NAFLD的治疗靶点，具有非常重要的理论和实践意义。

对人类ABIN3蛋白mRNA启动子进行的分析显示，ABIN3能够在脂多糖 (LPS)和TNF诱导的NF-κB活化的途径中大量表达。这揭示，ABIN3蛋白表达可能参与NF-κB的调控。与ABIN其他家族蛋白相似，人类ABIN3也能够结合A20并通过后者来编辑泛素链，从而达到抑制TNFR1、IL-1R等受体介导的 NF-κB激活，但对IKK-β介导的NF-κB激活产生不了作用[4]。在人源细胞中， ABIN3能够抑制Toll样受体(TLR)、TNF信号诱导的NF-κB活性，其调控的机制是：首先，人类ABIN3蛋白具有能够结合NF-κB的AHD区域，后者能与NF-κB 上的相应位点进行结合，来抑制NF-κB的活化。其次，ABIN3蛋白能够在单核细胞中强制表达，通过抑制IκBα细胞质的降解，进而抑制NF-κB的活化。除了能够在培养的细胞中抑制NF-κB的活化，研究还发现，腺病毒介导的ABIN3的过表达能够在小鼠肝脏中有效抑制LPS诱导的NF-κB的激活，从而部分地保护内毒素/氨基半乳糖诱导所引起急性肝衰竭和死亡[5,6]。但是关于本发明ABIN3 在脂肪肝病中的功能及其应用目前尚未见报道。

参考文献

1.Paschos,P.and K.Paletas,Non alcoholic fatty liver disease andmetabolic syndrome.Hippokratia,2009.13(1):p.9-19.

2.Greenfield,V.,O.Cheung,and A.J.Sanyal,Recent advances innonalcholic fatty liver disease.Curr Opin Gastroenterol,2008.24(3):p.320-7.