[发明专利]一类布雷菲德菌素A的4,7-位拼合氮芥衍生物的制备方法和用途

说明书

本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的布雷菲德菌素A的4,7‑位拼合氮芥衍生物的制备方法和用途。本发明所述的布雷菲德菌素A的4,7‑位拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐结构如下通式I所示，其中，n如权利要求书和说明书中所述。

技术领域

本发明属于天然药物及药物化学领域，涉及一类具有抗肿瘤活性的布雷菲德菌素A的4,7-位拼合氮芥衍生物的制备方法和用途。具体涉及这些在布雷菲德菌素A的4-OH及7-OH位拼合DNA烷化剂氮芥类化合物的衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

布雷菲德菌素A(brefeldin A，BFA)是一种子囊菌属(Ascomycetes)的次级代谢产物，属于大环内酯型抗生素，也称为斜卧菌素或壳二孢素。它于1958年，由Singleton等人从Penicillium decumbens的发酵液中分离得到。布雷菲德菌素A，晶体呈棱状，白色，不溶于石油醚、氯仿、水，易溶于乙酸乙酯、丙酮和甲醇。药理研究表明，布雷菲德菌素A具有抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、抗线虫和抗有丝分裂等药理活性，其中抗肿瘤活性尤为显著。NCI的研究表明布雷菲德菌素A可以选择性抑制并杀死人肿瘤细胞。大环内酯抗生素布雷菲德菌素A作为一种内质网应激剂可以诱导多种肿瘤细胞发生凋亡，抑制细胞增殖等多种途径抑制并杀死肿瘤细胞，其中包括人宫颈癌细胞、前列腺癌细胞、慢性淋巴白血病细胞和滤泡淋巴瘤细胞等对多种肿瘤细胞均有抑制作用。研究表明布雷菲德菌素A通过激活线粒体和死亡受体途径以及抑制黏着斑激酶调节的细胞侵袭来诱导凋亡。例如，布雷菲德菌素A可以通过激活线粒体通路和capase-8、Bid依赖型通路诱导卵巢癌细胞发生凋亡。布雷菲德菌素A的凋亡效应可能是由活性氧的产生以及谷胱甘肽的消耗来调节的，这种调节会导致凋亡相关caspase途径的激活。另外，布雷菲德菌素A可以抑制由胎牛血清诱导的OVCAR-3细胞的黏附和转移。这种效应是通过抑制黏着斑激酶依赖的细胞内相关成分的激活来完成的。布雷菲德菌素A通过线粒体通路导致caspase-3、6的激活进而诱导内质网应激调节的凋亡。随着对布雷菲德菌素A药理作用研究的深入，布雷菲德菌素A引起了国内外科学家的极大兴趣，开展了对布雷菲德菌素A衍生物的合成工作。目的是获得活性更好、毒性更低、性质更稳定的抗肿瘤候选化合物。与提取分离、作用机制方面的报道相比，关于布雷菲德菌素A结构修饰与改造、衍生物合成等药物化学方面的报道较少。

氮芥类药物，也称为DNA烷化剂，属于细胞毒类药物，其作用机制是在体内能形成缺电子的高度活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子发生共价不可逆结合，使DNA分子丧失活性或发生断裂。这类药物在临床上被广泛使用，但它的毒副作用比较大，对细胞作用缺乏特异性，而且随着近年来肿瘤耐药的发生，治疗效果并不理想，因此，对氮芥类药物进行化学修饰，改善其疗效有着很重要的价值。

发明内容

本发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的布雷菲德菌素A拼合氮芥衍生物，并进一步提供一种包含该衍生物的药物组合物，所述的布雷菲德菌素A的4,7-位拼合氮芥衍生物或其组合物具有抗肿瘤作用。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

通式I为所示布雷菲德菌素A的4,7-位拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐：

其中，n为0-12的整数。

优选地，n为0-6的整数。

更优选地，n为0或3。

本发明通式I的衍生物可用下列方法制备得到：

布雷菲德菌素A(1)分别与不同侧链长度的芳香氮芥(2)在EDCI/DMAP条件下室温反应得到目标化合物(3)。