[发明专利]一种地西他滨的合成方法

说明书

本发明涉及一种地西他滨的合成方法，公开了一种如式I所示的化合物的合成方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在TMSOTf的作用下，将化合物II与化合物III进行如下所示的反应得到化合物I即可；本发明的合成方法具有原料易得，操作安全，条件温和、易控，且酰化保护后得到的固体产物易结晶提纯，有利于下步反应和提高最终β‑异构体产物的选择性，不需要对羟基甲基做进一步的转化，反应步骤得到了简化，各步反应收率好，原子经济性高，适合大量工业化生产等优点。

技术领域

本发明涉及一种地西他滨的合成方法。

背景技术

地西他滨是一类β-型异构体，它是经过在母体脱氧核糖支链的异头碳上引入嘧啶类碱基而形成的物质。该药物分别于2006年4月和5月由欧洲EMEA和美国FDA批准上市，用于治疗原发性和继发性骨髓增生异常综合症。据文献报道，地西他滨对镰状细胞性贫血、髓性细胞白血病以及一些实体瘤也有疗效。

地西他滨为目前己知最强的甲基化特异性抑制剂，阻断甲基化可致基因激活与诱导细胞分化。其对细胞毒作用可因胸苷加强，因为胸苷可使本品掺入的量增加，从而增加本品对甲基化的抑制作用。本品为S期细胞周期特异性药物，主要用于骨髓发育不良综合症，包括所有符合法一美一英分类各型且国际预后评分系统为中-1、中-2和高风险组的己经治疗、未经治疗、复发性和继发性脊髓发育不良综合症的患者。

地西他滨经磷酸化后转化为5’-单磷酸脱氧胞苷类似物，在DNA聚合酶作用下直接掺入至DNA甲基转移酶中，抑制DNA的合成及甲基化，从而抑制肿瘤细胞的生长。它在体外不能抑制DNA的合成，而在肿瘤细胞内能引发低甲基化，且有维持基因的相关细胞分化和增殖控制功能。由于特殊的药物作用机制，地西他滨引起了广大学者的研究兴趣。核苷通常通过碱基与糖基经糖苷化反应形成糖苷键而制得。地西他滨的合成重点也就在于糖环侧链羟基的保护以及C-N类糖苷键的建立。地西他滨自1964年由Pliml和Sorm首次合成以来，对其完整的合成路线报道甚少，主要合成方法有经典的Silyl-Hilbert-Johnson法及国内专利CN101307084A等。

Silyl-Hilbert-Johnson法

该方法，在糖环侧链羟基的保护反应中需要把1-O-甲基-2-脱氧-3,4,5-三(-O-苄基)-D-呋喃核糖中的羟甲基进一步转化，延长了实验步骤，使其变的繁琐，使用苄基对羟基进行保护，其产物不易结晶提纯，不利于下步反应和提高最终β-异构体产物的选择性。而且此方法在C-N类糖苷键的建立时使用了重金属盐作为催化剂，容易造成重金属的残留且不易除去。

国内专利CN101307084A

该方法，在糖环侧链羟基的保护反应中也需要把1-O-甲基-2-脱氧-3,4,5-三(-O-苄基)-D-呋喃核糖中的羟甲基进一步转化，延长了实验步骤，使其变的繁琐，使用Boc、Fmoc或Ac等对羟基进行保护，其产物不易结晶提纯，不利于下步反应和提高最终β-异构体产物的选择性，而且不容易脱去保护基团或基团太大从而增大了位阻使产率变低。

因此，亟需一条新的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中地西他滨的合成方法存在步骤长、产物不易提纯和选择性低等缺陷，而提出了一种地西他滨的合成方法。本发明的合成方法具有原料易得，操作安全，条件温和、易控，且酰化保护后得到的固体产物易结晶提纯，有利于下步反应和提高最终β-异构体产物的选择性(EP2048151报道α异构体与β-异构体比例为44.4:55.6，我们是1:2左右)，不需要对羟基甲基做进一步的转化，反应步骤得到了简化，各步反应收率好，原子经济性高，适合大量工业化生产等优点。

本发明提供了一种如式I所示的化合物的合成方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在TMSOTf的作用下，将化合物II与化合物III进行如下所示的反应得到化合物I即可；