[发明专利]一种还原响应型两亲性聚合物药物前体及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种还原响应型两亲性聚合物药物前体，其特征在于，具有如式Ⅰ所示的结构式：

其中，X为NH或O；ROH为疏水性抗肿瘤药物；n为5～1000；m为1或2。

2.根据权利要求1所述的聚合物药物前体，其特征在于，具有如式Ⅱ所示的结构式：

3.根据权利要求1或2所述的聚合物药物前体，其特征在于，所述抗肿瘤药物是指喜树碱类、紫杉烷类、长春碱类药物中的任意一种。

4.根据权利要求3所述的聚合物药物前体，其特征在于，所述喜树碱类药物是指喜树碱、伊立替康、拓扑替康、10-羟基喜树碱或7-乙基-10-羟基喜树碱中的一种，所述紫杉烷类药物是指紫杉醇、多烯紫杉醇、卡巴他赛或拉洛他赛中的一种，所述长春碱类药物是指长春碱、长春新碱或长春瑞滨中的一种。

5.一种聚合物纳米胶束，其特征在于，所述聚合物纳米胶束是由如下方法制成的，将权利要求1-4中任一项所述的聚合物药物前体和脂肪酸甘油三酯置于水中溶解得二者的混合溶液，后将溶液超声，过滤膜，向其中加入甘露醇冻干，即得聚合物纳米胶束。

6.根据权利要求5所述的聚合物纳米胶束，其特征在于，所述聚合物纳米胶束的粒径为10～400nm，载药量为1～50wt％。

7.权利要求1-4中任一项所述的聚合物药物前体和权利要求5、6任一项所述的聚合物纳米胶束在抗肿瘤药物领域的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤是指结直肠癌。

9.一种权利要求1-4中任一项所述的聚合物药物前体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)将含有2-3个碳原子的巯基醇或巯基胺与2,2′-二硫二吡啶反应，制得吡啶基二硫基醇或吡啶基二硫基胺；

2)使用对硝基氯甲酸苯酯与步骤1)得到的吡啶基二硫基醇或吡啶基二硫基胺进行偶联反应制得碳酸酯或氨基碳酸酯；

3)将步骤2)所得的碳酸酯或氨基碳酸酯与含羟基基团的疏水性抗肿瘤药物通过酯交换反应生成偶联物；

4)将步骤3)所得的偶联物与双巯基化聚乙二醇(HS-PEG-SH)通过巯基-二硫键交换反应，制得含有二硫键的聚乙二醇聚合物药物前体；

反应路线如下：

10.根据权利要求9所述的聚合物药物前体的制备方法，其特征在于，各个步骤的具体反应过程如下：

步骤1)：将含有2-3个碳原子的巯基醇或巯基胺和2，2′-二硫二吡啶按照摩尔比1:(1～3)加入溶剂中，室温搅拌反应12～48小时，反应完毕，浓缩、硅胶柱分离、浓缩、干燥得吡啶基二硫基醇或吡啶基二硫基胺；

步骤2)：在碱性条件下，将步骤1)所得的吡啶基二硫基醇或吡啶基二硫基胺溶于溶剂中，室温搅拌下将对硝基氯甲酸苯酯滴加至溶液中，搅拌反应1～10小时，控制吡啶基二硫基醇或吡啶基二硫基胺与对硝基氯甲酸苯酯的摩尔比为1：(1～3)，浓缩、硅胶柱分离、浓缩、干燥得碳酸酯或氨基碳酸酯；

步骤3)：在碱性条件下，将步骤2)所得的碳酸酯或氨基碳酸酯和含有羟基基团的疏水性抗肿瘤药物按摩尔比1:(1～3)溶于溶剂中，回流反应1～10小时，降至室温，反应液经酸洗、分液、干燥、浓缩、硅胶柱纯化、浓缩、真空干燥得二者的偶联物；

步骤4)：氮气保护下，搅拌条件下将双巯基化聚乙二醇(HS-PEG-SH)滴加到步骤3)所得偶联物的溶液中，控制HS-PEG-SH和偶联物的摩尔比为1:(2～6)，室温下搅拌反应12～48小时，浓缩、硅胶柱纯化、浓缩、溶解、过滤、冻干，得含有二硫键的聚乙二醇聚合物药物前体。