[发明专利]一种pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物及制备方法与应用

说明书

本发明属于生物医药用高分子聚合物材料技术领域，公开了一种pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物及其制备方法与应用。本发明pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物，结构式为(PCL‑b‑PDMAEMA‑b‑PPEGMA)₄，具有以下结构：其中，R为x＝13～18；y＝5～9；z＝1～3；k＝3～7。本发明还提供上述pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物的制备方法。本发明聚合物在室温下，可在缓冲溶液中自组装成胶束，可以包载大量的疏水药物，在达到体温后形成水凝胶。这种双重的包载药物的形式使其不易突释，降低了药物对正常组织的伤害；可应用于生物医药高分子材料领域中的应用及在包载疏水性抗癌药物中。

技术领域

本发明属于生物医药用高分子聚合物材料技术领域，特别涉及一种pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物及其制备方法与应用。

背景技术

化疗是常用的一种治疗癌症的方法。然而，目前大多数的化疗药物，具有溶解性差、毒副作用大、无靶向组织选择性等缺点。例如，阿霉素是一种常用的抗癌药物，但它对正常细胞有较大的毒副作用，且水溶性低，一般的药物载体对其包载量低，使得治疗的效果受限。为了提高化疗效果，新型药物载体被广泛研究，如纳米颗粒、聚合物胶束、凝胶、聚合物囊泡等。这些药物递送体系不仅可以改变药物进入人体的方式，还可提高药物的特异性分布，控制药物的靶向释放，从而提高有效性和特异性，降低其对正常组织的毒副作用。

物理凝胶是通过物理交联作用(氢键作用、范德华力作用、胶束交联等)而形成，具有相变条件温和、生物相容性好、易降解、制备方法简单和成本低廉等特点，适合用作药物载体。此外，物理凝胶还可被赋予刺激响应性(如温度、pH、光、离子、磁响应等)称为智能凝胶，也是目前研究的热点和重点。

可注射型原位水凝胶属于智能型物理凝胶，是通过把聚合物与药物混合，以溶胶状态注射到病灶部位，响应生物组织病变部位的微环境(如温度)，相转变形成凝胶；也可以响应病灶部位其它条件(如pH、谷胱甘肽含量等)，逐渐溶胀和降解，缓慢释放药物，达到长效缓慢释放的效果。与其它药物输送系统(纳米粒子、胶束等)不同的是，原位水凝胶采用皮下注射的形式进行局部治疗，不经过血液循环，避免了药物的突释，降低了药物对正常组织细胞毒副作用。其中，温度和pH敏感水凝胶是近年的研究热点。温度敏感水凝胶含有温度嵌段，其可响应环境温度变化，发生溶胶/凝胶可逆相转变；pH敏感水凝胶含有pH敏感基团，可响应pH环境变化，改变聚合物结构或荷电状态，进而改变凝胶的性能(如溶胀度、降解度等)。运用原位水凝胶的刺激响应性来设计药物载送体系是目前研究的热点。其中，研究较为深入的载体聚合物有纤维素、多糖类衍生物、聚丙烯酰胺、聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物等。Krzysztof Matyjaszewski等[Journal of Polymer Science:Part A PolymerChemistry,2011,49(9):1942-1952.]设计合成了两种四臂星型聚合物(PCL-b-PMEO₂MA-b-POEOMA475)₄和(PCL-b-POEOMA475-b-PMEO₂MA)₄。发现当温敏嵌段PMEO₂MA在四臂聚合物末端时，在室温(22℃)到体温(37℃)之间发生溶胶-凝胶相转变更容易。但该聚合物由于分子量较大，且未评价其药物包载释放性能及生物相容性，不能确认该材料能否应用于生物医药领域。李斗成等[Acta Biomaterialia,2011,7(8):3123-3130.]设计合成了一种基于寡聚(β-氨酯聚氨基甲酸乙酯)(OAEU)聚合物的可注射型pH/温度敏感水凝胶，其凝胶化温度范围可通过调节OAEU浓度实现，该聚合物溶胶能在生理条件(37℃，pH7.4)发生凝胶化。通过小鼠体内实验证明该聚合物能在生物体内迅速原位形成凝胶，并具有良好的生物相容性，体内降解实验证明，可在体内存留2周以上。然而，该载药水凝胶系统药物释放实验中，30天的药物累计释放量仅为39％，释放量速率较慢。