[发明专利]2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸及其制备方法

说明书

本发明提供了高纯度的2‑羟基‑5‑(2,3,5,6‑四氟‑4‑三氟甲基苄氨基)苯甲酸及其制备方法。按外标法以峰面积计，本发明所述的高纯度的2‑羟基‑5‑(2,3,5,6‑四氟‑4‑三氟甲基苄氨基)苯甲酸的含量不少于98.5％，总的杂质含量不超过1.5％，杂质2,3,5,6‑四氟‑4‑三氟甲基苯甲酸含量不超过1.0％。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及高纯度的2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸及其制备方法。

背景技术

化合物2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸，其结构如式(I)所示：

式(I)化合物及其类似的四氟苄基衍生物及其制备方法在专利WO2001/079153和WO2004/000786中公开，这是一类具有神经保护活性的化合物，具有治疗和预防神经性疾病和眼科疾病的作用。

CN101874016公开了式(I)化合物的制备方法：以5-氨基水杨酸烷基酯和2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯基甲磺酸酯为原料，在60℃～90℃反应，得到的产物在硫酸水溶液中水解，得到2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸硫酸盐粗品。经过重结晶和氨水中和之后，得到2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸纯物质。

上述专利CN101874016公开的方法需要三步化学反应才能得到式(I)化合物，所以这是比较繁琐的一种方法。苯基甲磺酸酯衍生物是一种不太稳定的化合物，通常需要在反应前临时制备，这也增加了一步操作。该专利并未公开苯基甲磺酸酯衍生物的合成方法。作为一种常识，通常这类化合物是用醇和甲基磺酰氯合成的。甲基磺酰氯是一种剧毒品，使用时的安全风险极大，同时也受国家法规的严格管控。因此，该专利公开的方法在工业化生产的应用上具有很大的不便和局限性。

WO2004/000786公开了式(I)化合物的制备方法：将5-氨基水杨酸和三乙胺溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-溴甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯在室温下反应两小时。在真空中除去溶剂N,N-二甲基甲酰胺，加入乙酸乙酯经过洗涤和干燥后蒸出溶剂，然后用醚和正己烷的混合物溶剂重结晶，得到产品，收率64％。

上述专利WO2004/000786公开的方法使用了N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂以及三乙胺作为碱。作为最常用的有机溶剂之一，N,N-二甲基甲酰胺对大部分有机物溶解度都很好，并且极性比较大，溶剂化能力很强。参与亲核取代反应时，可以有效地稳定反应过程中的中间体和过渡态中的电荷，因此适用于亲核取代反应。但是N,N-二甲基甲酰胺作为工业化大生产应用也有比较多的缺点，主要表现在水溶性好，沸点高，蒸馏回收时容易分解，因此在回收N,N-二甲基甲酰胺的时候会遇到很多困难。

如果直接蒸馏回收，因为溶剂沸点高所以整个反应体系的温度会比较高，容易造成产品在蒸馏过程中分解。如果反应体系中加入水，则N,N-二甲基甲酰胺基本上都溶于水中。含有大量N,N-二甲基甲酰胺的废水，常规的生化处理设施是无法处理的，同时废水中的氨氮含量非常高，会远远超过国家标准。

从水中回收N,N-二甲基甲酰胺通常有两种方法，萃取法和蒸馏法。萃取的方法需要使用额外的萃取剂，以及将萃取剂和N,N-二甲基甲酰胺精馏分开的设备。直接蒸馏的方法，因为N,N-二甲基甲酰胺沸点(152.8℃)比水高，需要先将水蒸馏出后，才能开始回收N,N-二甲基甲酰胺。由于N,N-二甲基甲酰胺比较容易分解，在高温蒸馏时会分解出二甲胺和甲酸这两种额外的杂质，同时引起溶剂回收率降低(《青岛科技大学学报》，2003，24，120～120)。