[发明专利]一种化合物、合成路线及其在制备预防/治疗类风湿性关节炎药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种化合物、合成路线及其在制备预防/治疗类风湿性关节炎药物中的应用。

背景技术

类风湿性关节炎是以关节滑膜慢性炎症为主的自身免疫性疾病，可引起关节肿痛，继而导致软骨破坏，引起关节畸形，最终出现不同程度的残疾。如不给予适当治疗，通常会导致关节破坏和畸形，并且影响到患者的生活质量。

IL-12是近年发现的一种细胞炎症因子，主要由T、B淋巴细胞和单核-巨噬细胞产生，具有多种炎症作用，促进T淋巴细胞IFN-γ的产生，抑制IL-10、IL-11等的合成，并且对TH前体细胞的TH 1分化必不可少，IL-12还可直接促进B淋巴细胞增生、分化，分泌自身抗体，诱导自身免疫性疾病发生。IL-12是由p35和p40两个亚基组成的p70异二聚体。有研究表明：老年RA患者PBMC细胞上清液 IL-12水平高于正常对照组，活动期又明显高于静止期，这提示IL-12参与类风湿性关节炎的发病过程，并且与RA活动度存在着一定关系，进一步说明RA中PBMC存在异常活化，处于激活状态，合成IL-12增高。从活动期RA IL-12水平高于静止期IL-12水平更充分说明与PBMC本身异常有关。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种化合物，其结构如式（Ⅰ）所示，

，

其中R选自或。

*表示成键位置。

本发明的另一目的在于提供一种化合物式（Ⅰ）的合成路线：

。

本发明的另一目的在于提供一种化合物式（Ⅰ）的合成路线的合成步骤如下：

1）在低温下向氢化钠的溶液中逐滴加入环己醇，搅拌30分钟后，再通过注射器滴加2,4,6-三氯-3-甲基吡啶的THF溶液，升至室温搅拌2-5小时，再冷却至0℃，加饱和氯化铵水溶液以终止反应。经升温、稀释、洗涤之后，分离、萃取，干燥，过滤、浓缩之后再经硅胶柱色谱的纯化，得到化合物2；

2）在三颈烧瓶中装入乙醇、水和3-异丙基-5-（吡咯烷-2-基）异恶唑，冷却至约0℃，滴加化合物2的乙酸乙酯溶液，保持温度低于10℃。反应结束后，加冰水并搅拌，沉淀完全后滤出白色固体，经过洗涤、真空干燥，得化合物3；

3）在氮气吹扫下，将化合物3和一水合肼在二恶烷中的搅拌悬浮液煮沸，回流，经过后续处理得到化合物4；

4）将化合物4、相应的醛和催化量的乙酸在无水乙醇-乙酸乙酯混合物加热直至形成澄清溶液，反应完成后冷却至30℃并过滤。经过后续处理得到粗产品，后将其在无水乙醇溶液中继续加热回流冷却析晶得到纯度大于99.5%的最终产品。

进一步地，所述步骤1）中的低温是指0-10℃，优选0℃，反应时间为2-5小时，优选4小时。

进一步地，所述步骤1）中洗涤液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液，还可以用水或者无水乙醇进行洗涤，优选饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液。

进一步地，所述步骤3）中回流时间为4-8小时，优选回流6个小时。

本发明的另一目的在于提供一种化合物式（Ⅰ）在制备降低IL-12药物中的应用。

本发明的另一目的在于提供一种化合物式（Ⅰ）在制备预防和/或治疗类风湿性关节炎药物中的应用。

本发明没有对化合物式（Ⅰ）或包含化合物式（Ⅰ）的组合物的施用方式进行特别限制，代表性的施用方式包括（但并不限于）：口服、肠胃外（静脉内、肌肉内或皮下）、和局部给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，化合物式（Ⅰ）与至少一种常规惰性赋形剂（或载体）混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：（a）填料或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；（b）粘合剂，例如羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；（c）保湿剂，例如甘油；（d）崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、碳酸钠；（e）缓溶剂，例如石蜡；（f）吸收加速剂，例如季胺化合物；（g）润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；（h）吸附剂，例如高岭土；（i）润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。