[发明专利]盐酸小檗碱与反丁烯二酸共晶物及制备方法和其组合物与用途

说明书

本发明公开了盐酸小檗碱与反丁烯二酸共晶物及制备方法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了一种以盐酸小檗碱为药物活性成分，反丁烯二酸为共晶前驱体的新盐酸小檗碱与反丁烯二酸共晶物；盐酸小檗碱与反丁烯二酸共晶物的制备方法；盐酸小檗碱与反丁烯二酸共晶物作为药物活性成分在制备防治心血管疾病、抗病毒、抗癌、降血脂、降血糖、抗炎、抗菌及抗感染药物中的应用。

技术领域

本发明公开了盐酸小檗碱与反丁烯二酸共晶物及制备方法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了一种盐酸小檗碱与反丁烯二酸形成的共晶物；盐酸小檗碱与反丁烯二酸共晶物的制备方法；盐酸小檗碱与反丁烯二酸共晶物作为药物活性成分在制备防治心血管疾病、抗病毒、抗癌、降血脂、降血糖、抗炎、抗菌及抗感染药物中的应用。

背景技术

药物共晶是指活性药物分子与共晶配体以一定比例，通过分子间非共价相互作用力形成的晶体。药物通过形成共晶，一方面可以改善其理化性质和提高临床治疗作用，另一方面共晶可以丰富其结晶形式。对于化学仿制药物而言，通过共晶物的研究可以打破原研药企业的专利保护，提高药品的创新性和市场竞争力。

本发明采用盐酸小檗碱作为活性物质，其化学名称为5,6-二氢-9,10-二甲氧苯并[g]-1,3-苯并二氧戊环[5,6-a]喹嗪盐酸盐，分子式为C₂₀H₁₇NO₄·HCl，结构式如a所示。发明中采用的共晶配体(cocrystal former)为反丁烯二酸，分子式为C₄H₄O₄，结构式如b所示。

a b

盐酸小檗碱(Berberine hydrochloride)为喹啉生物碱盐酸盐，常以固体制剂形式(主要为片剂)应用于临床。理化性质记载盐酸小檗碱为黄色粉末，在水中微溶。已报道的盐酸小檗碱的晶型共有6个^[1-4]。目前尚没有关于盐酸小檗碱共晶的报道。

发明内容

本发明目的之一：提供一种盐酸小檗碱与反丁烯二酸共晶物存在状态和表征方式。

本发明目的之二：提供盐酸小檗碱与反丁烯二酸共晶物的制备方法。

本发明目的之三：提供含有盐酸小檗碱与反丁烯二酸共晶物纯品、或含有任意非零比例盐酸小檗碱与反丁烯二酸共晶物的混合固体物质及其药物组合物。

本发明目的之四：提供使用盐酸小檗碱与反丁烯二酸共晶物作为药物活性成分的药物组合物，盐酸小檗碱的每日用药剂量在5～3000mg范围内。所述的药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释或控释制剂药物。

本发明目的之五：是提供盐酸小檗碱与反丁烯二酸共晶物质，与盐酸小檗碱相比具有更优稳定性、溶解性。

本发明目的之六：盐酸小檗碱与反丁烯二酸共晶物作为药物有效成分在制备防治心血管疾病、抗病毒、抗癌、降血脂、降血糖、抗炎、抗菌及抗感染药物中的应用。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

1.盐酸小檗碱与反丁烯二酸共晶样品形态特征：

1.1本发明涉及的盐酸小檗碱与反丁烯二酸共晶物，是盐酸小檗碱与反丁烯二酸以2:1的摩尔比形成共晶物。

1.2本发明涉及的盐酸小檗碱与反丁烯二酸共晶，当使用单晶X射线衍射分析时，表现为三斜晶系对称性，空间群为P-1，晶胞参数值为α＝72.26°，β＝85.40°，γ＝88.99°，晶胞体积分子式为(C₂₀H₁₈NO₄Cl)₂·C₄H₄O₄。图1给出盐酸小檗碱与反丁烯二酸共晶立体结构图，图2给出盐酸小檗碱与反丁烯二酸共晶的晶胞堆积图。