[发明专利]一种乙酰甲喹掩味纳米前药的制备方法

说明书

本发明提供了一种乙酰甲喹掩味纳米前药的制备方法，以氨基功能化的MCM‑41型介孔纳米材料MSN‑NH₂为载体，通过酸敏感的席夫碱共价键将乙酰甲喹固定于介孔纳米材料的孔道内制得乙酰甲喹纳米前药MEQ@MSN‑NH₂，以实现掩味的目的。乙酰甲喹成功载入到介孔二氧化硅的孔洞中，并形成平均直径约为100nm的分散球状粒子。体外释放实验结果表明，该纳米药物在模拟唾液中5分钟内的释放率仅为8.7％，可见其掩味性能良好；在人工胃液中迅速释放，30min内可释放总载药量的67％，24小时内基本释放完毕，表明其优异的药物运载和缓释性能。

技术领域

本发明涉及乙酰甲喹掩味纳米前药的制备方法。

背景技术

乙酰甲喹又名痢菌净(Mequindox，MEQ)是由我国研制成功的抗菌和促生长药，对仔猪黄痢、白痢、犊牛腹泻、副伤寒、雏鸡白痢、禽大肠杆菌病等有着很好的疗效，且抗菌谱广，不易产生抗药性，价格低廉而作为治疗畜禽肠道感染的首选药。但是，乙酰甲喹因水溶性差、味苦、代谢快而限制了其应用。因此，通过简单有效的方法开发乙酰甲喹掩味纳米前药用于克服乙酰甲喹味苦、代谢快等问题成为兽医临床的迫切需要。

MCM-41型介孔二氧化硅纳米粒子(mesoporous silica nanoparticles，MSN)具有均一的介孔孔道、稳定的骨架结构和良好的生物相容性等特点而被认为是理想的药物载体；不仅如此，MSN巨大的比表面积和比孔容，可以在其介孔孔道中装载多种药物，并可对药物起到缓释作用，提高药效的持久性。因此，近年来MCM-41型MSN在药物缓控制剂方面的研究日益广泛。然而，作为开口的介孔材料，药物可以自由地进出其孔道，为了赋予其控释性能，通常需要对介孔材料进行繁琐地功能化修饰，这无疑会造成日后生产工艺复杂，价格昂贵等问题。因此，开发工艺简单的以介孔材料为载体的缓控释制剂是当前研究的焦点之一，尤其是兽药制剂更是如此。

发明内容

为了克服乙酰甲喹味苦、代谢快等问题，本发明提供了一种乙酰甲喹掩味纳米前药的制备方法。以氨基功能化的MCM-41型介孔纳米材料(MSN-NH₂)为药物载体，通过席夫碱共价键将乙酰甲喹固定于介孔纳米材料上，以实现在简单有效地通过介孔材料运载乙酰甲喹。

本发明采用的技术方案为：

一种乙酰甲喹掩味纳米前药的制备方法，包括以下步骤：

(1)介孔纳米材料MSN的合成

依次将2.0g(5.48mmol)CTAB和2mol/L的NaOH溶液7.0mL加入到960mL的蒸馏水中，以900r/min的速度搅拌，并加热使溶液温度升到80℃后，向反应混合液中逐滴加入10mL(44.8mmol)的TEOS，在滴加的过程中反应混合物由无色变蓝并快速变为白色乳浊液，滴加完成后，继续以900r/min的速度搅拌2h，冷却至室温，减压过滤收集白色沉淀物，该沉淀物依次用二次蒸馏水和甲醇充分洗涤，室温减压干燥得3.7g含模版的MCM-41型介孔纳米材料CTAB@MSN；为了清除介孔材料孔道中的CTAB模版，称取上述制备的2.0g含模版材料CTAB@MSN分散于50mL甲醇中，并加入1.0mL的浓盐酸，反应混合液于80℃的水浴锅中搅拌回流12小时后，离心收集的固体样品再一次被分散于50mL甲醇中，并加入1.0mL的浓盐酸，反应混合液再一次回流12小时后，离心收集的固体用甲醇充分洗涤、离心，常温减压干燥得1.26gMCM-41型白色粉末状介孔纳米材料MSN。

(2)氨基化介孔硅纳米材料MSN-NH₂的合成

将1.0g介孔纳米材料MSN分散于2mL正己烷中，然后向上述混悬液中加入1.0mL的3-氨丙基三甲氧基硅烷(APTES)，常温搅拌48h，离心后收集的固体样品用甲醇充分洗涤、离心收集得1.08g MCM-41型白色粉末状氨基化介孔硅纳米材料MSN-NH₂。