[发明专利]阿帕替尼在制备肿瘤耐药性基因抑制剂中的用途

说明书

本发明属于生物医药研究领域，具体涉及阿帕替尼在制备肿瘤耐药性基因抑制剂中的用途。本发明经过广泛而深入的研究，首次研究发现，无论是在mRNA还是蛋白水平，阿帕替尼都表现出了下调肿瘤多药耐药相关基因MDR1、LRP、GST‑pi表达的作用。

技术领域

本发明属于生物医药研究领域，具体涉及阿帕替尼在制备肿瘤耐药性基因抑制剂中的用途。

背景技术

原发性肝细胞癌是最常见的恶性肿瘤之一，其全球范围内发病率都在不断的上升。目前化疗仍是肝细胞癌综合治疗的重要方法之一，但多药耐药(Multidrugresistance,MDR)现象却严重影响了化疗的疗效，多药耐药的逆转是近年来肿瘤治疗的研究热点。引起肿瘤细胞多药耐药性的主要机制是转运蛋白的活性增加，将细胞内的化疗药物泵出胞外，从而降低细胞内的有效药物浓度，产生典型的耐药性。其中最主要的一个原因是多药耐药MDR1(ABCB1)基因激活介导的P-糖蛋白(P-gp)的过度表达。此外，多药耐药相关蛋白(MRP)，肺耐药相关蛋白(LRP)，谷胱甘肽-S-转移酶-pi(GST-pi)和拓扑异构酶IIα(Topo IIα)在化疗的多药耐药中也起到了重要的作用。

阿帕替尼(YN968D1)是一种新型的小分子抗血管生成剂，能够靶向抑制血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)酪氨酸激酶的活性，从而达到抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤的作用。目前阿帕替尼已经在多种实体肿瘤中开展了临床研究，阿帕替尼显示出了对晚期胃癌和肝细胞癌的显著疗效和良好耐受性，并且研究表明其可使晚期患者得到潜在的生存获益。

同样可以抑制VEGFR-2的多激酶抑制剂索拉非尼已被证实除了能够抑制肿瘤生长外，还能逆转肝癌细胞多药耐药基因的表达。那么阿帕替尼是否也可以逆转肝癌细胞的化疗耐药性呢？目前尚未见文献报道。为此，我们建立了裸鼠皮下肝癌移植瘤模型，探讨其对肝癌细胞多药耐药相关基因(MDR1，MRP2，LRP，GST-pi，Topo IIα)表达的影响。

发明内容

为了克服现有技术中所存在的问题，本发明的目的在于提供阿帕替尼在制备肿瘤耐药性基因抑制剂中的用途。

为了实现上述目的以及其他相关目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一方面，提供了阿帕替尼在制备肿瘤多药耐药性相关基因抑制剂中的用途。

进一步地，所述肿瘤为肝癌。亦即，肝细胞癌。

进一步地，所述多药耐药性相关基因选自MDR1、LRP、GST-pi。

进一步地，所述阿帕替尼对多药耐药性相关基因具有抑制效果。

对于多药耐药性相关基因具有抑制效果包括但不限于：抑制多药耐药性相关基因所对应蛋白的活性，或者抑制多药耐药性相关基因转录或表达。

所述肿瘤多药耐药性相关基因抑制剂必然包括阿帕替尼，并以阿帕替尼作为前述功用的有效成分。

所述肿瘤多药耐药性相关基因抑制剂中，发挥前述功用的有效成分可仅为阿帕替尼，亦可包含其他可起到类似功用的分子。

亦即，阿帕替尼为所述肿瘤多药耐药性相关基因抑制剂的唯一有效成分或有效成分之一

所述肿瘤多药耐药性相关基因抑制剂可以为单成分物质，亦可为多成分物质。

所述肿瘤多药耐药性相关基因抑制剂的形式无特殊限制，可以为固体、液体、凝胶、半流质、气雾等各种物质形式。

所述肿瘤多药耐药性相关基因抑制剂主要针对的对象为哺乳动物，如啮齿类动物、灵长类动物等。

本发明的第二方面，提供阿帕替尼在制备针对肝癌多药耐药性相关基因MDR1的抑制剂中的用途。