[发明专利]一种小分子多肽及其在制备防治帕金森综合症药物中的应用

说明书

本发明公开了一种小分子多肽TAT‑PSYN及其在制备预防或治疗帕金森综合症药物中的应用。通过合成TAT蛋白转导结构域和可以结合并抑制突触核蛋白(alpha‑synuclein)的蛋白多肽的融合蛋白TAT‑pSyn，利用TAT携带pSyn蛋白多肽经由血液运输透过血脑屏障，并被神经元摄取。将该多肽运用到Alpha‑synuclein(A53T)转基因帕金森小鼠模型中，可有效发挥其阻断突触核蛋白(alpha‑synuclein)与死亡相关蛋白激酶1(DAPK1)结合的作用，抑制α‑synuclein磷酸化和异常聚集引发的多巴胺神经元和神经投射的丢失，降低帕金森模型的运动障碍，为临床治疗帕金森综合症的药物提供了分子靶标。

技术领域

本发明属于医药及生物技术领域，涉及防治帕金森综合症药物，具体涉及小分子多肽在制备预防或治疗帕金森综合症药物中的应用。

背景技术

1817年英国医生James Parkinson首先对帕金森综合症进行了详细的描述，其临床表现主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，同时患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状。帕金森病突出的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元的变性死亡、纹状体DA含量显著性减少以及黑质残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体(Lewy body)。路易小体(Lewy body)是以帕金森病为代表的路易体病患者脑内的特征性标志物,存在于细胞浆中,中央呈致密核心,周围有细丝状晕圈。显微镜下为圆形粉红色均质状结构,其前体被称为Pale body(灰体),而alpha-synuclein是Lewybody及其前体Pale body的主要成分。帕金森病患者10％的中脑黑质残存的多巴胺能神经元中含有Lewy body,是帕金森综合症主要的病理特征,也是其诊断的重要依据。大部分帕金森症患者是散发性的由多种因素造成的。已有研究表明alpha-synuclein 功能的障碍是大部分帕金森症患者发病的原因。研究人员认为有可能是调节蛋白正常功能的磷酸化修饰过程受到了影响。

帕金森综合症是第二大神经退行性疾病。在2015年，全球有620万帕金森患者，并且有117400患者死亡，然而目前针对帕金森综合症的治疗手段十分有限,现有的药物治疗和手术治疗都不能有效地根治，故多数患者只能对症治疗。迄今为止，全球针对帕金森综合症所开发的小分子化合物和多项临床试验均以失败告终。因此，探究新的治疗方法，对抗帕金森综合症引发的运动障碍，减少神经元的死亡极其重要。

TAT为细胞穿膜肽(cell penetrating peptides)，是一种可以穿透细胞膜和核膜的新型高效运输载体。TAT能够携带多肽、蛋白质以及DNA分子等通过受体主动转运进入细胞质和细胞核，从而使携带的分子发挥相应的生物效应。目前体内外试验均显示HIV-TAT可以穿过包括神经细胞在内的所有组织细胞，且无明显毒副作用。TAT的转运效率高，可通过血液运输，并且可以透过血脑屏障进入神经元和胶质细胞，而所携带的蛋白质或多肽可保持其原有的生物活性，发挥其相应的生物学作用。基于申请人的近期研究以及TAT技术，拟合成一种具有预防和治疗帕金森综合症作用的膜渗透小分子多肽。

发明内容

本发明的任务是提供一种小分子多肽TAT-pSyn。

本发明的另一个任务是提供这种小分子多肽TAT-pSyn在制备预防和治疗治帕金森综合症药物中的应用。

实现本发明的技术方案是：

本发明设计提供的小分子多肽TAT-pSyn的氨基酸序列如序列表中序列1所示。