[发明专利]一类木糖碳苷类药物的制备方法及用途

说明书

本发明提供一类木糖碳苷类药物，该化合物的结构式为其中Ar包括Ph‑、3‑F‑Ph‑或3,5‑F₂‑Ph‑；R包括n‑Pr‑、PhCH₂CH₂‑或i‑Pr‑。其制备方法包括全乙酰化木糖的制备、溴代糖的制备、木糖烯糖的制备中间体炔酯的合成、最后以二氯甲烷为溶剂，经添加炔酯中间体、木糖烯糖及催化剂，室温下反应后制备得到木糖碳苷类药物。本发明将该木糖碳苷类药物应用于体外抗宫颈癌上，具有显著的效果。

技术领域

本发明提供一类木糖碳苷类化合物及其精细制备工艺，并将合成的化合物应用于制药领域，属于有机合成类技术领域。

背景技术

糖是除核酸和蛋白质之外另一类重要的生命物质，是生命体内重要的信息分子，参与了生命，特别是多细胞生命的受精、着床、分化、发育、免疫、感染、盛变、衰老等全部时间和空间过程。糖在细胞之间的相互识别、相互作用，水和电解质的输送，癌症的发生和转移，机体的免疫和免疫抑制，以及细胞凝集等生物过程中都起着至关重要的作用。

糖苷类化合物具有重要的的药用价值，其中C-糖苷衍生物是一类稳定性好且活性高的糖苷酶或糖基转移酶抑制剂，C-糖苷的结构和O-糖苷结构十分相似用C-C代替C-O，成为相应O-糖苷的生物电子等排体，由于C-C键取代了原来的半缩醛，从而使稳定性大大提高，特别是显著提高了抗酶解、抗酸解活性；而且，C-糖苷没有异头碳效应，作为与对应构象O-糖苷的平行物，被认为是具有稳定药效的分子而用于合成酶抑制剂，或用于治疗病毒性疾病(如人类免疫缺陷病毒、肝炎病毒或疱疹病毒等)。由于碳苷在细菌、寄生虫、病毒、肿瘤及其它靶细胞的周围及其界面处的独特作用，近年来已通过使用糖的特异性免疫应答机制将其与免疫原性载体蛋白缀合来开发疫苗。比如说，当下已经开发了合成的糖缀合物疫苗来治疗一些细菌感染。在材料科学领域，碳苷分子的非离子表面活性剂的开发例如烷基聚葡糖苷(APG)和脱水山梨糖醇酯，其具有许多优点，包括所需的洗涤剂性能好和低毒性。因此C-苷类化合物及其衍生物在生物分子领域及材料学领域都有十分广泛的用途，以糖类化合物的结构修饰已成为是药物开发领域的研究热点之一。

目前合成C-苷类化合物的方法主要可以分成以下四种：①交叉偶联反应；②通过Ferrier重排反应构建C-苷；③自由基加成法；④Knoevenagel缩合反应。这些方法归成一下几类，首先是离去基团的方法，应用这种方法进行的合成的最为广泛；合成步骤较少的是Fisher法；烯糖合成方法是先合成烯糖中间体，再利用烯糖进行亲核加成反应；邻基参与的方法也可以有效的去合成具有良好的立体选择性化合物；目前比较新兴并且研究比较热门的方法还有过渡金属催化的交叉偶联反应，包括Heck、Suzuki、Stille和Negishi型反应，他们的相同点是制备芳基碳苷，产物多具有直接与糖核心连接的芳环，这些分子因独特的稳定性在药物化学中已开始应用，具有足够长的细胞周期向细胞核运输，便于与DNA结合从而形成稳定的复合物，同时还有抗菌活性等。

Ferrier重排反应是合成糖苷的新兴方法之一。该反应主要包括通过亲核取代反应以及糖基母体的烯丙基重排生成C-糖苷。各种碳亲核试剂如烯丙基、炔丙基、烷基、芳基和炔基金属试剂、TMSCN、异腈体、烯醇衍生物和芳族化合物都能够进攻糖基烯丙基碳正离子，进而发生Ferrier重排反应得到C-糖苷。这些类型的反应通常在Lewis酸存在下进行，包括TMSOTf、BF₃-OEt₂或SnCl₄等。

发明内容