[发明专利]一种喷司他丁的晶型及其制备方法和用途有效

专利信息
申请号: 201810042779.1 申请日: 2018-01-17
公开(公告)号: CN108586556B 公开(公告)日: 2021-04-20
发明(设计)人: 李娜;张亮;陈连蔚;应雪肖;苏笛 申请(专利权)人: 浙江海正药业股份有限公司
主分类号: C07H19/23 分类号: C07H19/23;C07H1/06;A61K31/7056;A61P35/00;A61P35/02
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 318000 浙*** 国省代码: 浙江;33
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摘要:
搜索关键词: 一种 及其 制备 方法 用途
【说明书】:

本发明涉及喷司他丁的新晶型Ⅰ以及它的制备方法和用途,所述晶型Ⅰ的溶解性好、有利于提高药物的肠道吸收和口服生物利用度;本发明的晶型Ⅰ药物同时具备产品纯度高、理化性质优异、化学稳定性良好、加工(过滤、干燥和压片)可再现的优点;本发明结晶工艺简单、便于操作、污染小、可实现工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学制药领域。更具体的说,本发明涉及喷司他丁的晶型、该晶型的制备方法以及它的医药用途。

技术背景

喷司他丁(Pentostatin)于1974年由Woo等从Streptomyces antiboticus培养液中分离得到,是一种极强的腺苷脱氨酶(ADA)抑制剂。喷司他丁与ADA的亲和力很高,可与ADA紧密结合,抑制ADA的活性,而使细胞脱氧腺苷三磷酸(dATP)水平增高,dATP通过抑制核糖核苷酸还原酶阻断DNA合成。另外,喷司他丁还能抑制RNA合成并增强对DNA的损伤。1998年2月美国FDA正式批准了注射用喷司他丁(商品名Nipent)上市,主要用于干细胞白血病(Hairy cell leukemia,HCL)以及慢性淋巴细胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia,CLL)和蕈样霉菌病(Mycosis fungoides)的治疗。

喷司他丁化学名为:(8R)-3-(2-脱氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-3,6,7,8-四氢咪唑[4,5-d][1,3]二氮杂卓-8-醇,其结构式如下所示:

目前有三篇文献和一篇专利公开了喷司他丁晶体:其中文献1为Woo P W K,DionH W,Lange S M,et al.A novel adenosine and ara-a deaminase inhibitor,(R)-3-(2-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol[J].Journal of Heterocyclic Chemistry,1974,11(4):641-643.;文献2为Dion H W,Woo P W K,Ryder A.Isolation and Properties of A VidarabineDeaminase Inhibitor,Co-Vidarabine[J].Annals of the New York Academy ofSciences,1977,284(1):21-29;文献3为Chan E,Putt S R,Showalter H D H,et al.Totalsynthesis of(8R)-3-(2-deoxy-.beta.-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol(pentostatin),the potent inhibitorof adenosine deaminase[J].The Journal of Organic Chemistry,1982,47(18):3457-3464;专利公开号为US3923785A。文献1、文献2和专利US3923785A公开了一种喷司他丁晶体,其m.p.为220-225℃,且为针状固体。文献3公开了一种喷司他丁晶体,其m.p.为204-209.5℃,文中提到测试用的熔点仪未经过校准,且等同于文献1获得的晶型,故推测两者为同一种晶型。

针状结晶一般流动性不好,堆积密度低,难以过滤和干燥,影响制剂加工的可操作性;此外,针状结晶需要经过粉碎才能用于固体剂型的药物制剂,而粉碎对晶型会构成破坏,不利于晶型的稳定性及制剂的储存稳定性。

对于药物而言,晶型与无定形可以具有不同的物理化学性质,包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质等,而这些物化性能直接决定了某特定的晶型或无定形是否可以成药,并且它们影响到原料药和制剂的质量。因此,有必要开发物理化学性能良好,且具有优良制剂运用前景的晶型以满足作为药物的严苛需求。

发明内容

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