[发明专利]一种喷司他丁的晶型及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及喷司他丁的新晶型Ⅰ以及它的制备方法和用途，所述晶型Ⅰ的溶解性好、有利于提高药物的肠道吸收和口服生物利用度；本发明的晶型Ⅰ药物同时具备产品纯度高、理化性质优异、化学稳定性良好、加工(过滤、干燥和压片)可再现的优点；本发明结晶工艺简单、便于操作、污染小、可实现工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学制药领域。更具体的说，本发明涉及喷司他丁的晶型、该晶型的制备方法以及它的医药用途。

技术背景

喷司他丁(Pentostatin)于1974年由Woo等从Streptomyces antiboticus培养液中分离得到，是一种极强的腺苷脱氨酶(ADA)抑制剂。喷司他丁与ADA的亲和力很高，可与ADA紧密结合，抑制ADA的活性，而使细胞脱氧腺苷三磷酸(dATP)水平增高，dATP通过抑制核糖核苷酸还原酶阻断DNA合成。另外，喷司他丁还能抑制RNA合成并增强对DNA的损伤。1998年2月美国FDA正式批准了注射用喷司他丁(商品名Nipent)上市，主要用于干细胞白血病(Hairy cell leukemia，HCL)以及慢性淋巴细胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia，CLL)和蕈样霉菌病(Mycosis fungoides)的治疗。

喷司他丁化学名为：(8R)-3-(2-脱氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-3,6,7,8-四氢咪唑[4,5-d][1,3]二氮杂卓-8-醇，其结构式如下所示：

目前有三篇文献和一篇专利公开了喷司他丁晶体：其中文献1为Woo P W K,DionH W,Lange S M,et al.A novel adenosine and ara-a deaminase inhibitor,(R)-3-(2-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol[J].Journal of Heterocyclic Chemistry,1974,11(4):641-643.；文献2为Dion H W,Woo P W K,Ryder A.Isolation and Properties of A VidarabineDeaminase Inhibitor,Co-Vidarabine[J].Annals of the New York Academy ofSciences,1977,284(1):21-29；文献3为Chan E,Putt S R,Showalter H D H,et al.Totalsynthesis of(8R)-3-(2-deoxy-.beta.-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol(pentostatin),the potent inhibitorof adenosine deaminase[J].The Journal of Organic Chemistry,1982,47(18):3457-3464；专利公开号为US3923785A。文献1、文献2和专利US3923785A公开了一种喷司他丁晶体，其m.p.为220-225℃，且为针状固体。文献3公开了一种喷司他丁晶体，其m.p.为204-209.5℃，文中提到测试用的熔点仪未经过校准，且等同于文献1获得的晶型，故推测两者为同一种晶型。

针状结晶一般流动性不好，堆积密度低，难以过滤和干燥，影响制剂加工的可操作性；此外，针状结晶需要经过粉碎才能用于固体剂型的药物制剂，而粉碎对晶型会构成破坏，不利于晶型的稳定性及制剂的储存稳定性。

对于药物而言，晶型与无定形可以具有不同的物理化学性质，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质等，而这些物化性能直接决定了某特定的晶型或无定形是否可以成药，并且它们影响到原料药和制剂的质量。因此，有必要开发物理化学性能良好，且具有优良制剂运用前景的晶型以满足作为药物的严苛需求。

发明内容