[发明专利]一种含马来酸酐的多嵌段温敏材料的制备方法

说明书

本发明公开了一种含马来酸酐的多嵌段温敏材料的制备方法，包括如下步骤：马来酸酐‑聚氧乙烯‑氧丙烯嵌段共聚物(MA‑Fm‑MA)的合成；粗品纯化；PLGA‑MA‑Fm‑MA‑PLGA的合成；纳米凝胶材料的制备；物理凝胶的制备。本发明通过纳米凝胶技术和宏观物理凝胶合成技术，提高了疏水段胶束的载药量，提升了药物释放的可控性。在该温敏材料合成中创新性的引入功能单体一方面作为大分子单体的活化剂，利用分子含有环状酸酐结构，通过与丙交酯等开环聚合的方式形成一系列的共聚物；另一方面利用功能单体中所含的不饱和双键使形成纳米凝胶的大分子链之间形成化学交联，形成稳定的三维网状结构增加该体系的稳定性。

技术领域

本发明属于化学材料制备领域，具体涉及一种含马来酸酐的多嵌段温敏材料的制备方法。

背景技术

(一)水凝胶

水凝胶是由亲水性物质交联形成的三维空间网络结构。它不能溶解于水，但能在水中溶胀，吸收大量的水。水凝胶与生物体的组织环境极其相似，具有良好的生物相容性，在生物医学方面具有独到的优势而得到广泛的研究。

根据交联方式可分为物理凝胶和化学凝胶。

化学凝胶是通过共价键交联形成的网络结构。这类水凝胶的制备方法主要分为以下两类:(l)单体与交联剂共聚合。这是将单体、引发剂、交联剂直接混合并聚合。(2)另一种方法就是先形成线型高分子链，然后通过高分子反应使之交联。这种方法能制备纤维状，膜状等多种形状的水凝胶。

物理凝胶是通过物理相互作用，由非共价键交联形成的，不需要引入交联剂，而仅仅依靠外界的刺激(例如温度、光、pH等条件)，可发生凝胶转变行为。这些相互作用包括离子相互作用、结晶作用、胶束堆叠、氢键等。在物理凝胶中，部分高分子链段之间形成一种稳定的、比较紧密的接触，构成“接合区”。这种接合区的结构充当交联点的作用，将处于无定型状态的高分子链段连接起来。与化学交联相比，温敏性物理交联水凝胶仅通过改变环境温度即可发生相变，在药物控释载体、活性细胞封装、组织修复工程等领域有广阔的应用前景。

在现有的水凝胶的合成技术中，化学凝胶一般只存在“溶胶—凝胶”单向转变的特点，物理凝胶在不同条件溶胶与凝胶过程是可逆的。

(二)温敏型水凝胶

水凝胶随着环境温度的变化，某些性质会发生突变的水凝胶。目前研究最多的就是随温度变化而发生体积相转变的水凝胶。聚异丙基丙烯酞胺水凝胶是研究得最多的一类温敏性水凝胶。但由于聚异丙基丙烯酞胺水凝胶在高度溶胀时，其力学强度较差，控制释放的能力不强，且其单体有一定的毒性，这在一定程度上限制了生物医学方面的发展。聚乙二醇、聚醋的共聚物是当前温敏性水凝胶研究领域的焦点之一。这类水凝胶一般为物理凝胶，具有良好的生物相容性和生物降解性，是一种很有前景的可注射性材料。然而，由于这种水凝胶是正向温敏性的，在对高温敏感的蛋白质药物的释放方面存在着局限性。

聚氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物是获得美国食品与药物管理局(FDA)认证的可以在人体使用的聚合物，该聚合物具有反向温敏性，其最低临界溶解温度在20℃左右，在生物医用方面应用相当广泛。然而，聚氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物水凝胶有一个缺点:其凝胶状态存在的时间很短，形成凝胶后放在组织液中不久就自行解体，只能在较短的时间内起作用，这在一定程度上也限制了该类聚合物的应用。对该聚合物的改性研究是很有实际意义。

(三)聚乳酸羟基乙酸

聚乳酸羟基乙酸(PLGA))是乳酸(LA)与羟基乙酸(GA)经聚合反应而成的共聚物，是一种重要的生物降解材料，具有无毒、良好的生物相容性等特点，在药物传输、基因治疗、医用纤维材料等领域得到越来越广泛的应用，且已获美国食品药品管理局(FDA)认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典。在PLGA应用中，PLGA与聚乙二醇(PEG)聚合形成的PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物作为当今生物高分子水凝胶材料研究热点受到广泛关注。