[发明专利]一种聚乙二醇-聚赖氨酸/异硫氰酸酯键合物及其作为药物载体的应用

说明书

本发明公开了一种聚乙二醇‑聚赖氨酸/异硫氰酸酯键合物，本发明还提供了上述键合物的制备方法，包括：(1)通过开环聚合制备得到聚乙二醇‑聚赖氨酸嵌段聚合物，或缩合反应制备得到聚乙二醇‑树枝状聚赖氨酸；(2)将上述步骤(1)制备得到的聚乙二醇‑聚赖氨酸与异硫氰酸酯类化合物反应，制备得到聚乙二醇‑聚赖氨酸/异硫氰酸酯键合物。本发明制备的键合物生物相容性好、生物安全性高、亲疏水性可调控，可以作为具有氢键相互作用的药物输送载体，该载体可形成分布均匀且包覆紧密的纳米胶束，载药率高、粒径小、体内稳定、系统毒性小且循环时间长。

技术领域

本发明属于抗肿瘤纳米药物技术领域，具体涉及一种聚乙二醇-聚赖氨酸/异硫氰酸酯键合物及其作为药物载体的应用。

背景技术

临床上抗肿瘤化疗药物如紫杉醇、长春新碱、阿霉素及喜树碱等存在着水溶性差、毒副作用大及无靶向性等问题。纳米给药系统可解决上述问题，能够延长药物在血液循环系统中的半衰期、提高药物靶向性并降低药物毒副作用等。常用纳米药物体系有聚合物胶束、聚合物-药物键合物、脂质体纳米颗粒、蛋白类纳米颗粒等，目前已有多种纳米药物被批准上市或进行临床研究。

紫杉醇类抗肿瘤药物可抑制微管蛋白解聚，从而抑制细胞有丝分裂，已被用在乳腺癌、卵巢癌及非小细胞肺癌等癌症的治疗中。但其水溶性差，临床上使用的泰素(Taxol)是紫杉醇溶解在聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇1：1的混合溶剂中，生理盐水或5％葡萄糖注射液稀释，给药剂量135mg/m²，静脉滴注3h。但聚氧乙烯蓖麻油体内代谢释放组胺，会导致过敏反应、肾毒性和神经毒性，而且在体内循环中会阻碍紫杉醇进入肿瘤组织，降低药效，呈现非线性药代动力学关系。

目前以安全靶向为目的的紫杉醇新型制剂已有大量报道，其中一些已经被批准上市。白蛋白溶剂型纳米紫杉醇(Abraxane)由美国生命科学公司(American Bioscience)生产，于2005年被FDA批准上市，用于转移性乳腺癌的治疗，2008年在中国上市，商品名凯素。该药以人血白蛋白为载体，用高压均化法形成130纳米大小的紫杉醇颗粒，临床研究表明，Abraxane每三星期注射一次，最大耐受剂量300mg/m²，推荐给药剂量260mg/m²，静脉滴注0.5h，不需预给药，但其药代动力学与Taxol几乎相同。

用于药物递送的两亲性共聚物具有稳定性好、载药量高和易于多功能化等优点。含有亲水性链段和疏水性链段的聚合物在浓度高于临界胶束浓度(CMC)时，会形成以疏水段为核亲水段为壳的聚合物胶束结构。疏水性药物通过疏水、静电及氢键等作用装载于聚合物胶束疏水内核，形成载药纳米颗粒。胶束的粒径和表面性质会影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄规律。用于药物递送的两亲性共聚物常以甲氧基聚乙二醇(MePEG)为亲水段，聚酯或聚氨基酸衍生物等作为疏水部分，如聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚谷氨酸(PGlu)和聚赖氨酸(PLL)衍生物等；如文献(Kato K,Chin K,Yoshikawa T,et al.Phase IIstudy of NK105,a paclitaxel-incorporating micellar nanoparticle,forpreviously treated advanced or recurrent gastric cancer[J].InvestigationalNew Drugs.2012,30(4):1621-1627.)报道了紫杉醇纳米胶束NK105，以聚乙二醇为亲水端、4-苯基-1-丁醇修饰的聚天冬氨酸为疏水端，胶束粒径约85nm，载药量为23％，推荐给药剂量150mg/kg，每三星期注射一次，不需预给药。药物曲线下面积是Taxol的90倍且可以实现肿瘤的富集，在结肠癌和非小细胞肺癌动物模型上显示良好的抑瘤效果，目前正在日本进行Ⅲ期临床试验。