[发明专利]一种西地尼布中间体的制备方法

权利要求书

1.一种西地尼布中间体的制备方法，所述西地尼布中间体化学名为4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉，其结构式为：

，

其特征在于：制成所述西地尼布中间体的制备方法包括以下工艺步骤：

（1）将6-甲氧基-7-羟基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮①于反应容器内加入有机溶剂，搅拌均匀后，在35℃～40℃水浴条件下加入催化剂和3-硝基溴丙烷②，之后升温至60℃～65℃进行缩合反应，反应结束后通过冰水浴冷却降温至5～15℃，慢慢滴入纯水，搅拌至浑浊混悬状态后静置分层，分离出有机相后，向水层中加入萃取剂萃取，分离出的有机相与萃取出的有机相合并后用纯水清洗四次，最后减压回收萃取剂，制得6-甲氧基-7-[(3-硝基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮③；

（2）将步骤（1）制得的6-甲氧基-7-[(3-硝基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮③加入盛有有机溶剂的反应容器内，在无水环境下加入金属催化剂与还原剂，充分混合搅拌，反应一段时间后，TLC检测完成，过滤洗涤浓缩，发生还原反应，制得6-甲氧基-7-[(3-氨基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮④；

（3）将步骤（2）制得的6-甲氧基-7-[(3-氨基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮④中加入50%的氢氧化钠溶液、有机溶剂与缩合剂，搅拌至体系溶解均一，此后慢慢加入4-溴-1-氯丁烷⑤并不断搅拌，加完后室温继续反应12小时，TLC检测结束，最后将反应液倒入冰水中过滤，通过滤饼干燥制得6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮⑥；

（4）将步骤（3）制得的6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮⑥中加入氯化剂，在三氟甲磺酸酐、三氯氧磷的存在下发生反应，制得4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑦即西地尼布中间体。

2.根据权利要求1所述的西地尼布中间体4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺（DMF），所述催化剂为为碳酸钾，所述萃取剂为异丙醚或异甲醚。

3.根据权利要求1所述的西地尼布中间体4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的有机溶剂为乙醇、乙醚、苯或油，所述金属催化剂为铁或锡，所述还原剂为盐酸或醋酸，所述反应时间为8～10小时。

4.根据权利要求1所述的西地尼布中间体4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、乙醚、异丙醚、二氧六环、四氢呋喃或甲基叔丁基醚。

5.根据权利要求1所述的西地尼布中间体4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中的缩合剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、甲醇钠、碳酸钠或碳酸钾。

6.根据权利要求1所述的西地尼布中间体4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中的氯化剂为氯酸酐。