[发明专利]抑制食管癌细胞增殖的药物

说明书

本发明公开了抑制食管癌细胞增殖的药物。本发明通过检测临床标本并建立体外细胞模型及体内小鼠模型，从肿瘤干细胞的角度研究了SOX9在食管鳞癌发生发展中的作用及其调控的下游分子机制，通过实验证明：SOX9在食管鳞癌组织中及食管癌干细胞球中高表达，并可促进食管鳞癌细胞系增殖、自我更新、肿瘤干细胞球形成和裸鼠移植瘤生长以及对化疗药物顺铂的耐受性。本发明为进一步明确食管癌发生发展机制及靶向治疗提供理论基础和实验依据。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及抑制食管癌细胞增殖的药物，特别涉及干扰SOX9表达和/或活性的物质在制备抑制食管癌细胞增殖的产品中的应用。

背景技术

食管癌在癌症导致的死亡中占到第六位。食管癌大多数发生在发展中国家，尤其是在中国，中国食管癌的发病人数约为全球食管癌总人数的70％。食管癌的五年生存率大约只有15％，而且多数患者在确诊的一年内死亡。由于缺乏特异、敏感的早期诊断指标和方法，近半的食管癌患者在确诊时已出现转移，从而失去了手术切除全部病灶的最佳时机，因此这些患者主要依赖化学治疗，而肿瘤细胞对化疗药物产生的耐药是造成化学治疗失败的主要原因。虽然近几十年科学家从遗传及环境因素进行了深入研究，但是由于食管癌病理改变非常复杂导致其发病机制至今仍未完全明确，因此寻找新的特异性靶点将对食管癌的早期诊断、治疗及预后具有重要意义。

SOX9是SRY-type HMG box(Sex determining region Y-related high-mobility-group box)基因家族成员之一。SOX9是器官发育及干细胞维持的重要调节因子并且与肿瘤的发生、发展密切相关。在乳腺中，SOX9能够与slug协作使已分化的腔细胞转化为具有重建乳腺能力的乳腺干细胞。在胰腺癌中，SOX9可调节ERBB通路促进肿瘤的形成。在结肠癌中，SOX9能够通过直接与BMI1信号通路作用而促进肿瘤的形成，并能调节侵袭和转移从而启动上皮间叶转化，而这一现象可受到mTOR特异性抑制剂雷帕霉素(Rapamycin)的显著抑制。在肝癌中，SOX9的过表达与肿瘤较高的分期、分级及不良预后显著相关，不仅能够通过Wnt/β-catenin介导自我更新、耐药等干细胞特性，还能通过Notch通路促进不对称分裂(产生一个干细胞和一个分化细胞)向对称分裂(产生两个干细胞)转化。在胃癌中，有多项研究结果表明SOX9的表达升高，且沉默SOX9-β-catenin信号轴能够降低肿瘤对化疗药物的耐药从而抑制肿瘤的进展。然而，SOX9在不同肿瘤中的作用并不是完全相同的；在前列腺癌中，高表达的SOX9却能抑制肿瘤细胞的生长，这就表明SOX9的不同作用可能是通过调控不同的靶基因所产生的。

发明内容

本发明的一个目的是提供抑制SOX9表达和/或活性的物质的新用途。

本发明提供了抑制SOX9表达和/或活性的物质在制备具有如下(a1)-(a8)中至少一种功能的产品中的应用：

(a1)治疗和/或预防食管鳞癌；

(a2)抑制食管鳞癌细胞的增殖和/或生长；

(a3)抑制食管鳞癌细胞的侵袭和/或迁移；

(a4)抑制上皮间质细胞转换；

(a5)抑制食管鳞癌细胞的自我更新；

(a6)抑制食管鳞癌干细胞特性或抑制食管鳞癌细胞干性的维持；

(a7)降低食管鳞癌干细胞的耐药性；

(a8)抑制食管鳞癌细胞耐药相关基因的表达。

上述应用中，所述抑制上皮间质细胞转换体现在抑制Vimentin蛋白的表达和/或促进E-cadherin蛋白的表达。

上述应用中，所述抑制食管鳞癌细胞自我更新体现在减少食管鳞癌细胞形成的克隆数和/或减小食管鳞癌细胞形成的克隆。