[发明专利]一锅法制备3-三氟甲基异噁唑化合物的方法

说明书

本发明公开了一种新型的一锅法制备3‑三氟甲基取代的异噁唑化合物的方法，该方法是利用市场中可购买到的三氟乙胺制备成氟代重氮甲烷，再与炔烃类化合物在廉价的铜催化下发生偶联反应得到；该方法操作简单、反应条件温和、成本低、副产物少、收率高、官能团耐受性高，并且可以放大反应。同时做了更深入的机理研究，并提出了该反应中会经过三氟甲基酮肟类化合物中间体的机理。

技术领域

本发明涉及一种3-三氟甲基取代的异噁唑化合物的制备方法，特别涉及以三氟乙胺和末端炔烃为原料制备3-三氟甲基取代的异噁唑化合物的方法，属于有机氟化学和药物中间体合成技术领域。

背景技术

将三氟甲基基团引入到有机化合物中能使目标产物的极性、偶极矩、稳定性和亲脂性得到提高，因此含三氟甲基的化合物在医药、农药和新型功能材料等领域有重要意义。异噁唑杂环骨架不但广泛分布于诸多活性药物分子中，而且是有机合成化学中重要的中间体。而在异噁唑骨架中3号位尝试引入三氟甲基，可以通过影响化合物的脂溶性、稳定性以及渗透性等性能来改变其生物活性，这将使得原本的活性药物在性能上更具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点。因而长久以来，如何高效地合成多样性的3-三氟甲基异噁唑一直是化学家们研究的热点问题。常见的合成方法包括：

(1)1989年，Linderman以三氟甲基取代的炔酮和盐酸羟胺为原料合成了3-三氟甲基异噁唑，但是炔基酮自身的合成条件就很苛刻，产率也不高。另外最为关键的是最后一步关环反应区域选择性差(可以是氮原子对羰基加成，也可以是氧原子对羰基加成)，且底物局限性很大。(R.J.Linderman et al,Tetrahedron Letters 1989,30,2049-2052)

(2)2002年，J.C.Sloop使用三氟甲基取代的1,3-二酮作为关键中间体，并将其与盐酸羟胺缩合得到3-三氟甲基异噁唑。该方法用的1,3-二酮需要经过多步合成，步骤冗长，而且最为关键的是最后一步与羟胺关环反应同样存在区域选择性问题，大大降低了合成效率。(J.C.Sloop et al,Journal of Fluorine Chemistry 2002,118,135-147)

(3)2016年，Y.Wu和D.L.Browne分别都报道了使用原味制备的三氟甲基腈氧化合物与炔烃来合成三氟甲基异噁唑。使用三氟甲基取代的半缩醛为三氟甲基源，然后与盐酸羟胺缩合得到三氟甲基取代的肟。之后，在NCS或者NBS氧化条件下将肟转化成氯代或溴代肟，并在碱性条件下原味生成三氟甲基腈氧化物。最后原位生成的腈氧化物与炔烃发生[3+2]环加成反应得到三氟甲基异噁唑。同样，该合成方法存在步骤冗长，不经济，合成效率低等缺陷。(D.L.Browne et al,Org.Biomol.Chem.2016,5983-5991,Y.Wu et al,Synlett.2016,2259-2263)

尽管有这么多条合成路线来合成3-三氟甲基异噁唑，但是反应步骤普遍冗长，直接导致合成效率低下。到目前为止，还没有文献报道一类高效、快捷的合成方法。

发明内容

针对现有的3-三氟甲基异噁唑的合成过程中所用存在的一些问题，如反应步骤冗长、原料利用率低、反应条件苛刻等缺点，本发明的目的是在于提供一种高效的、原料易得、反应条件温和、产物收率高、副产物少的3-三氟甲基异噁唑类杂环化合物的合成方法，该方法设计合成具有全新结构的3-三氟甲基异噁唑，为药物筛选和新药合成提供原料来源。

本发明采用以下技术方案：

一种一锅法制备3-三氟甲基取代的异噁唑化合物的方法，将式I的末端炔烃类化合物溶于氯仿中，再加入2,2,2-三氟乙胺与亚硝酸叔丁酯和醋酸，加入碘化亚铜和溴化锌试剂，并在氮气保护下于室温下搅拌24小时。到了反应时间之后直接将溶剂通过减压蒸馏除去，利用快速柱层析法即可得到3-三氟甲基取代的异噁唑化合物。