[发明专利]蛋白信号转导调控因子14在制备治疗脂肪肝及相关疾病药物中的应用

说明书

本发明公开了蛋白信号转导调控因子14在制备治疗脂肪肝及相关疾病药物中的应用。属于RGS14的新用途。本发明以人正常肝脏L02细胞系及RGS14过表达L02细胞系为研究对象，通过棕榈酸酯（PA）及油酸（OA）刺激诱导肝脏细胞脂质堆积模型研究RGS14基因的功能，发现RGS14过表达能够显著改善肝脏细胞内脂质堆积，说明RGS14能够保护肝脏细胞免受脂肪样变性。由于RGS14是机体内源性蛋白质，因此作为药物的安全性很高。

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及蛋白信号转导调控因子14(regulator of G protein signaling 14，RGS14)基因在脂肪肝及相关疾病中的功能及应用，以及以RGS14为靶基因在制备预防、缓解和/或治疗脂肪肝及相关疾的药物中的应用。

背景技术

非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)为一种无过量饮酒史，以肝细胞脂肪堆积及变性为病理特征的代谢性疾病，其发病因素包括中心性肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常及代谢综合征等^[1-3]。NAFLD是最为常见的慢性肝脏疾病，根据全球大范围统计，NAFLD的发病率大约为25％，其中10-20％的患者最终发展为非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis,NASH)，而约三分之一的NASH患者逐步演化为肝硬化，甚至肝癌^[4][5]。此外，伴随着NAFLD及NASH的出现，机体同时也会产生一系列的代谢紊乱综合征，如血脂代谢异常、心血管代谢性疾病、肥胖、Ⅱ型糖尿病等等。近年来，脂肪肝的发病率日益增高，发病群体也日趋年轻化，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝脏疾病。然而，目前尚无有效的药物及治疗手段攻克这一临床难题，鉴于此，寻找制备预防、缓解和/或治疗脂肪肝疾病的药物的新靶点，就显得尤为重要。

G蛋白信号转导通路在肝组织生长及再生过程中起着重要的作用。G蛋白信号通路调节蛋白(regulator of G-protein signaling，RGS)是一类GTPase激活蛋白，可以直接与激活的Gα亚基结合进一步激活GTP酶进而失活Gα并降低GPCR信号，发挥负性调控G蛋白的作用，进而可以影响细胞内信号转导过程，参与人体的各项生理活动，近年来，研究者普遍认为RGS蛋白是多种疾病治疗的潜在靶点，如心血管疾病、糖尿病、肿瘤等^[6][7]。RGS14最初发现为一个新型的Rap1/2结合蛋白，通过抑制MEK-ERK信号通路抑制心室重构及心肌肥厚等病理过程^[8]。但RGS14在脂肪肝中的作用目前暂未报道。

参考文献

[1].Reccia I,Kumar J,Akladios C,Virdis F,Pai M,Habib N,et al.Non-alcoholic fatty liver disease:A sign of systemic disease.Metabolism 2017Jul；72:94-108.

[2].Machado MV,Diehl AM.Pathogenesis of Nonalcoholic Steatohepatitis.Gastroenterology 2016Jun；150(8):1769-1777.

[3].Mota M,Banini BA,Cazanave SC,Sanyal AJ.Molecular mechanisms oflipotoxicity and glucotoxicity in nonalcoholic fatty liver disease.Metabolism2016Aug；65(8):1049-1061.