[发明专利]一种联芳木脂素类化合物及其中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种高对映体选择性合成联芳木脂素(+)‑Isoschizandrin和(+)‑Steganone的方法，在钯催化剂催化下，联芳基醛与炔基溴在银盐和添加剂，氨基酸的存在下发生反应，反应结束后经过后处理得到所述的炔基化产物；所得的高对映体选择性的炔基化产物经过后续官能团化能够合成(+)‑Isoschizandrin和(+)‑Steganone的中间体；本发明操作条件简单，条件温和，步骤简短；反应底物的产率和对映体选择性较高，在转化过程中对映体选择性不降低。

技术领域

本发明涉及一种高对映体选择性合成联芳木脂素(+)-Isoschizandrin和(+)-Steganone的方法，属于天然分子的合成领域。

背景技术

轴手性联芳结构广泛存在于天然产物、药物和先进材料中。并且常用的手性催化剂如联萘芳结构的手性二醇、手性磷酸都具有轴手性联芳结构，这些轴手性化合物在不对称合成中都具有非常重要的地位。目前，约有100种联芳木脂素从五味子类植物中分离出来；由于联芳环戊二烯木脂素具有独特的轴手性结构和重要的生理活性，化学家们对其越来越感兴趣，并把这类结构作为合成目标，参见a)R.S.Ward,Nat.Prod.Rep.1990,7,349；b)J.Chang,J.Reiner,J.Xie,Chem.Rev.2005,105,4581；c)G.Bringmann,T.Gulder,T.A.M.Gulder,M.Breuning,Chem.Rev.2011,111,563；

表1.联芳环戊二烯木脂素类天然分子

近年来，一些文献报道了不同条件下合成联芳环戊二烯木脂素结构的天然产物(表1)，例如(+)-isoschizandrin和其衍生物起源于中国北方的五味子，被中医和日本传统医学作为镇咳和滋补品，参见a)D.A.Whiting,Nat.Prod.Rep.1985,2,191；b)D.A.Whiting,Nat.Prod.Rep.1987,4,499；(-)-steganone和其衍生物起源于Steganotaenia araliacea，在老鼠中对P-338型白血病具有很好的活性，同时对人体鼻癌细胞也具有很好的活性，参见S.M.Kupchan,R.W.Britton,M.F.Zeigler,C.J.Gilmore,R.J.Restivo,R.F.Bryan,J.Am.Chem.Soc.1973,95,1335.；正是由于其具有非常重要的活性，很多方法被应用于这类结构的全合成之中，isoschizandrin的全合成参加a)Takeya,T.；Ohguchi,A.；Tobinaga,S.Chem.Pharm.Bull.1994,42,438；b)G.A.Molander,K.M.George,L.G.MonovichJ.Org.Chem.2003,68,9533；c)W.-W.Chen,Q.Zhao,M.-H.Xu,G.-Q.Lin,Org.Lett.2010,12,1072；d)K.Mori,T.Itakura,T.Akiyama,Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,11642.e)M.Tanaka,C.Mukaiyama,H.Mitsuhashi,M.Maruno,T Wakamatsu,J.Org.Chem.1995,60,4339；Steganone的全合成,参见a)A.I.Meyers,J.R.Flisak,R.A.Aitken,J.Am.Chem.Soc.1987,109,5446.b)L.G.Monovich,Y.L.Hue′rou,M.G.A.Molander,J.Am.Chem.Soc.2000,122,52；c)R.S.Coleman,S.R.Gurrala,S.Mitra,A.Raao,J.Org.Chem.2005,70,8932；d)P.Magnus,J.Schultz,T.Gallagher,J.Am.Chem.Soc.1985,107,4984.e)R.Dhal,J.P.Robin,E.Brown,Tetrahedron 1983,39,2787.f)M.Mervic,Y.Ben-David,E.Ghera,Tetrahedron Lett.1981,22,5091.g)F.E.Ziegler,I.C.Chliwner,K.W.Fowler,S.J.Kanfer,S.J.Kuo,N.D.Sinha,J.Am.Chem.Soc.1980,102,790.h)E.Brown,R.Dhal,J.P.Robin,Tetrahedron Lett.1979,20,733.i)E.R.Larson,R.A.Raphael,TetrahedronLett.1979,20,5041.j)D.Becker,L.R.Hughes,R.A.Raphael,J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1977,1,1674.k)L.R.Hughes,R.A.Raphael,Tetrahedron Lett.1976,17,1543.l)A.S.Kende,L.S.Liebeskind,J.Am.Chem.Soc.1976,98,267.m)Tomioka,K.；Ishiguro,T.；Iitaka,Y.；Koga,K.Tetrahedron 1984,40,1303.n)E.R.Larson,R.A.Raphael,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1982,1,521.o)Robin,J.P.；Gringgore,O.；Brown,E.Tetrahedron Lett.1980,21,2709.p)M.Uemura,A.Daimon,Y.Hayashi,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1995,19,1943。尽管这些合成方法能够构筑联芳环戊二烯木脂素结构的天然分子，但也存在一定的问题，如较低的立体控制及冗长的合成步骤、较少的合成量。基于此，我们发展了氨基酸作为瞬态导向基来构筑轴手性化合物，利用钯催化不对称炔基化作为核心步骤完成了(+)-Isoschizandrin和(+)-Steganone的形式合成，其对天然产物的合成以及新药筛选等都有重要意义。