[发明专利]一种含氟1，1-二苯乙烯衍生物、制备方法及其应用

说明书

本发明属于制药技术领域，具体为一种含氟1,1‑二苯乙烯衍生物、制备方法及其应用。本发明在1,1‑二苯乙烯B芳环的4'位用不同取代基进行化学结构修饰，同样A芳环的4'位用多种取代基进行化学结构修饰，其结构如式(I)所示；含氟1,1‑二苯乙烯衍生物具有较好的体外抗肿瘤活性，取代基C和A，B环上取代基的不同对1，1‑二苯乙烯衍生物的活性有较大的影响，氟原子的引入不仅改变了化合物本身的物理性质，同时增强了体外抗肿瘤活性，对多种肿瘤细胞均有较好的抑制作用。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种含氟1,1-二苯乙烯衍生物、制备方法及其应用。

背景技术

二苯乙烯类化合物通常是指含有两个苯环间由一个乙烯基相连接的二苯乙烯母体结构的化合物，其多种活性的不断发现及应用范围的不断拓展，已经引起了国内外有机合成研究人员的高度重视。

Combretastatin A-4(CA-4)是由Pettit等从南非灌木柳树皮combretumcaffrum中分离得到的一种二苯乙烯类化合物，它能够特异性地识别和破坏肿瘤血管，以致肿瘤细胞得不到足够的养分而“饿死”。通过作用于秋水仙碱结合位点，CA-4能够抑制微管蛋白的聚合从而阻止肿瘤血液流动。然而由于CA-4及其衍生物目前还存在许多缺陷，比如水溶性差、顺式结构不稳定、反式结构没有活性等，使其在临床试验中受到很大阻碍。所以，长久以来围绕CA-4类似物的结构改造做了大量的研究工作。多数情况下，在对CA-4结构改造中，往往只保留A环部分，对连接桥和B环进行改造。

近年来，含氟药物在临床治疗药物中占有很大的比重，在小分子药物中引入氟原子或含氟基团，是改善药物活性的重要策略之一。氟原子具有最大的元素电负性和与氢原子相近的原子半径，在小分子药物中引入氟原子或含氟基团后，对其分子体积几乎没有影响，但是对其理化性质包括电子效应和立体效应、生物活性、药代动力学性质、代谢稳定性和配体与靶标蛋白的相互作用力以及选择性等可能产生显著影响，而且还可以增强小分子的亲脂性，使其更容易透过细胞膜，进而提高生物活性。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种含氟1,1-二苯乙烯衍生物、制备方法及其应用。

本发明的技术方案具体介绍如下。

一种含氟1,1-二苯乙烯衍生物，其结构如通式(I)所示：

其中：R₁为氢、甲基或氟中任一种，R₂为氢、甲基、氰基、氟或氯中任一种，R₃为氢、甲基、甲氧基、氰基、氟或氯中任一种。

本发明中，R₁为氢或甲基中任一种，R₂为甲基、氰基、氟或氯中任一种，R₃为氢。

本发明还提供一种上述的含氟1,1-二苯乙烯衍生物的制备方法，包括如下步骤：

(1)用和三氟乙酸乙酯在碱作用下反应得到

(2)以作为原料，采用选择性氟化试剂通过氟化反应得到

(3)以作为原料，在溴化锂和三乙胺作用下，和碘单质反应得到

(4)以作为原料，在引发剂作用下，在惰性气氛保护条件下与带有R₂取代基的苯乙炔在55～65℃的温度下反应10～18小时，得到

(5)以作为原料，与带有R₃取代基的苯硼酸反应，在催化剂作用下反应得到含氟1,1-二苯乙烯衍生物；其结构中的环分别命名为A、B和C,即为

以上，根据步骤(1)～(3)，的合成路线如式所示：