[发明专利]趋化因子-免疫球蛋白融合多肽、组合物及其制备和使用方法

说明书

本申请涉及趋化因子‑免疫球蛋白融合多肽和趋化因子‑聚合物偶联物。所述融合多肽和偶联物可以用于治疗趋化因子受体介导的病症和调节炎症、炎性细胞运动性、癌症细胞运动性或癌症细胞存活。

本发明是原申请号为201280032847.7，申请日为2012年05月25日， 原发明名称为：趋化因子-免疫球蛋白融合多肽、组合物及其制备和使用 方法的分案申请。

本申请要求于2011年6月1日提交的美国临时专利申请61/492,260 的优先权。在此通过参考方式引入前述申请的全部内容。

技术领域

本申请主要涉及能够用于治疗趋化因子受体介导的病症和调节炎 症、炎性细胞运动性、癌症细胞运动症或癌症细胞存活的组合物。

背景技术

趋化因子是趋化性细胞因子，具有6kDa至15kDa的分子量，被许 多各种细胞释放来吸引并激活巨噬细胞、T和B淋巴细胞、嗜酸性粒细 胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞以及其它细胞类型。存在4种类型的 趋化因子，即CXC、CC、C和CX3C，这根据氨基酸序列中的前两个半 胱氨酸是否被单个氨基酸分开(CXC)或者是相邻的(CC)。不像其它趋化因 子，C趋化因子只有两个半胱氨酸；1个N-末端半胱氨酸和1个下游半 胱氨酸。唯一CX3C趋化因子，即CX3CL1，具有位于两个N-末端半胱 氨酸之间的三个氨基酸。CXC趋化因子，如白细胞介素-8(IL-8/CXCL8)， 嗜中性粒细胞激活蛋白-2(NAP-2/CXCL7)及黑色素瘤生长刺激活性蛋白 (MGSA/CXCL1)主要对嗜中性粒细胞和T淋巴细胞具有趋化性，而CC 趋化因子，如RANTES/CCL5、MIP-1α/CCL3、MIP-1β/CCL4、单核细胞 趋化蛋白(MCP-1/CCL2、MCP-2/CCL8、MCP-3/CCL7、MCP-4/CCL13和 MCP-5/CCL12)和嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)(-1/CCL11和-2/CCL24) 对巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、树突细胞和嗜碱性粒细胞以及 其它细胞类型具有趋化性。还存在趋化因子淋巴细胞趋化因子-1/XCL1、 淋巴细胞趋化因子-2/XCL2(均为C趋化因子)和分形素 (fractalkine)/CX3CL1(CX3C趋化因子)，它们不属于任何主要的趋化因子 亚家族CXC和CC。

趋化因子结合至属于G-蛋白偶联的七跨膜域蛋白家族的被称为“趋 化因子受体”的特异性细胞表面受体。一旦结合至它们的同源配体，趋化 因子受体即通过所关联的三聚体G蛋白转导胞内信号，导致细胞内钙浓 度快速增加、细胞形状变化、细胞粘附分子表达增加、细胞脱颗粒并促 进细胞迁移以及其它反应。

趋化因子受体一直被认为是炎性、感染性及免疫调节性病症与疾病， 包括癌症、哮喘和变应性疾病以及自身免疫性病理如类风湿性关节炎和 动脉粥样硬化等的重要介质。例如，趋化因子受体CCR3在吸引嗜酸性 粒细胞至变应性炎症部位并随后激活这些细胞中起着关键的作用。CCR3 的趋化因子配体诱导细胞内钙离子浓度的迅速增加，细胞粘附分子表达 的增加、细胞脱颗粒并促进嗜酸性粒细胞迁移。另一种趋化因子受体 CCR2有助于癌演进并能够诱导肿瘤细胞的增殖或趋化作用。因此，调节 趋化因子受体的媒介将有助于这样的病症和疾病。

趋化因子还参与细胞增殖性病症的发病机制，包括例如肿瘤血管生 成和生长的诱导。许多肿瘤细胞还显示出表达趋化因子受体，如CXCR1、 CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7、CX3CL1、CCR2、 CCR5和CCR9，因此肿瘤细胞还可以在响应分泌的趋化因子时入侵、刺 激它们自身生长和/或迁移。

趋化因子对将白细胞募集到损伤组织是关键的，并在伤口愈合过程 中起重要作用。糖尿病患者的受损伤口愈合伴随有早期炎性细胞浸润的 降低，但嗜中性粒细胞和巨噬细胞的持久性会导致慢性未愈合伤口。趋 化因子可能对糖尿病伤口愈合的许多不同方面，包括血管生成、细胞外 基质形成、再上皮化和生长因子表达的受损具有直接和炎性介导性作用。 伤口中的某些趋化因子受体表达可加速愈合，并在手术、慢性溃疡、以 及其它病状的情况下是有利的。