[发明专利]硫藤黄菌素在抑制NLRP3炎症小体活化中的应用

说明书

本发明涉及生物及医药领域，公开了硫藤黄菌素在抑制NLRP3炎症小体活化中的应用。本发明的发明人发现，硫藤黄菌素可以抑制ATP、尼日尼亚菌素(Nigericin)、单钠尿酸盐(MSU)等不同属性的激动剂对NLRP3炎症小体的激活，但不影响NLRC4、AIM2等炎症小体的活化；抑制NLRP3炎症小体的组装，包括NLRP3与ASC结合及ASC斑点形成；抑制NLRP3蛋白去泛素化；同时，硫藤黄菌素还可以抑制单钠尿酸盐诱导的腹膜炎以及脂多糖(LPS)诱导的败血症；因此可以作为预防和/或治疗NLRP3炎症小体异常活化相关疾病的潜在药物。

技术领域

本发明涉及生物及医药领域，具体涉及硫藤黄菌素在制备用于抑制NLRP3炎症小体活化中的应用，硫藤黄菌素在抑制NLRP3蛋白去泛素化中的应用，硫藤黄菌素在抑制NLRP3与ASC蛋白结合中的应用，硫藤黄菌素在用于预防和/或治疗NLRP3炎症小体异常活化相关疾病的药物中的应用，一种抑制NLRP3炎症小体活化的方法，一种预防和/或治疗NLRP3炎症小体异常活化相关疾病的方法，以及硫藤黄菌素。

背景技术

炎症小体(inflammasome)是由感受蛋白、接头蛋白ASC(apoptosis-associatedspeck like protein containing a CARD，细胞凋亡相关斑点样蛋白)及Caspase1为关键蛋白组装而成的多蛋白复合体，接受免疫原刺激活化后，可以激活Caspase1，进而促进Pro-IL-1β等细胞因子前体的切割成熟；同时，激活的Caspase1还可以引发细胞焦亡(pyroptosis)。作为机体固有免疫的感受器，炎症小体在识别病原相关分子模式(PAMP)及危险相关分子模式(DAMP)中起关键作用。然而炎症小体异常活化则可能造成炎症效应的放大和器官损伤，引发多种免疫相关疾病。在炎症小体中，目前核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-binding oligomerization domain,NOD)样受体家族含Pyrin结构域蛋白3(NOD-like receptor family,pyrin domain-containing protein 3,NLRP3)炎症小体越来越受到人们的关注。

NLRP3炎症小体具有广谱识别多种类型的病原体或危险信号的能力，在机体免疫应答和疾病发生过程中具有重要作用。NLRP3基因突变导致的异常活化是遗传性疾病Cryopyrin蛋白相关周期综合征(CAPSs)的主要发病原因。NLRP3炎症小体的异常活化也与多种复杂性疾病的发生密切相关，如败血症、二型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖、痛风、阿尔茨海默病等。因此，进一步发现新的NLRP3炎症小体特异的高效抑制剂对治疗NLRP3相关疾病至关重要。

硫藤黄菌素(thiolutin，本文中也简称THL)是一种由链霉菌产生的硫基微生物抗生素，具有广谱的抑菌活性，其在炎症方面的研究尚未见报道。因此，探索硫藤黄菌素在炎症方面的作用，特别是对NLRP3炎症小体的作用及其机制具有重大的研究意义。

发明内容

为了克服现有技术存在的上述问题，第一方面，本发明提供了硫藤黄菌素在抑制NLRP3炎症小体活化中的应用。

第二方面，本发明还提供了硫藤黄菌素在抑制NLRP3蛋白去泛素化中的应用。

第三方面，本发明还提供了硫藤黄菌素在抑制NLRP3与ASC蛋白的结合中的应用。

第四方面，本发明提供了硫藤黄菌素在制备用于预防和/或治疗NLRP3炎症小体异常活化相关疾病的药物中的应用。

第五方面，本发明还提供了一种抑制NLRP3炎症小体活化的方法，该方法包括：将硫藤黄菌素与NLRP3和/或其调控蛋白接触。

第六方面，本发明还提供了一种预防和/或治疗NLRP3炎症小体异常活化相关疾病的方法，该方法包括：将硫藤黄菌素给药至患有和/或可能患有NLRP3炎症小体异常活化相关疾病的患者。