[发明专利]一种活性生物碱Misszrtlide的合成方法

权利要求书

1.一种活性生物碱Misszrtlide的合成方法，其特征在于主要包括以下步骤：

(1)酰胺的偶联：以手性原料L-色氨酸甲酯盐酸盐和L-苯基乳酸作为底物，在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑的条件进行不消旋的酰胺连接，得到N^α-((R)-2-羟基-苯丙酰)-L-色氨酸甲酯；

(2)羟基的保护：将步骤(1)中所得产物N^α-((R)-2-羟基-苯丙酰)-L-色氨酸甲酯在咪唑条件下与叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)反应，得到N^α-((R)-2-叔丁基二甲基硅醚-苯丙酰)-L-色氨酸甲酯；

(3)R₁基的连接：将步骤(2)中的产物N^α-((R)-2-叔丁基二甲基硅醚-苯丙酰)-L-色氨酸甲酯在碱性条件下与R₁Br反应，得到N^α-((R)-2-叔丁基二甲基硅醚-苯丙酰)-1-(R₁基)-L-色氨酸甲酯；

(4)叔丁基二甲基硅基的脱除：用氟化氢吡啶溶液对步骤(3)中的产物Nα-((R)-2-叔丁基二甲基硅醚-苯丙酰)-1-(R₁基)-L-色氨酸甲酯进行脱除叔丁基二甲基硅基的保护处理，得到最终产物N^α-((R)-2-羟基-苯丙酰)-1-(R₁基)-L-色氨酸甲酯；

步骤(3)中所述的R₁Br中的R₁为3,3-二甲基丙烯基，当R₁为3,3-二甲基丙烯基时，得到的产物即为活性生物碱Misszrtlide。

2.根据权利要求1所述的活性生物碱Misszrtlide的合成方法，其特征在于：

步骤(1)具体包括以下步骤：将L-苯基乳酸溶于有机溶剂中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐反应3-5min后，接着加入1-羟基苯并三唑搅拌反应30-60min后，再向其中加入L-色氨酸甲酯盐酸盐，通入氮气，在室温反应24-36h，反应结束后将所得反应液纯化即得N^α-((R)-2-羟基-苯丙酰)-L-色氨酸甲酯。

3.根据权利要求2所述的活性生物碱Misszrtlide的合成方法，其特征在于：

步骤(1)中L-苯基乳酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和L-色氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为5.5-7:5-6.5:5-7:5-7；

步骤(1)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的至少一种；

步骤(1)中所述的纯化是指将所得反应液经过减压旋干，用二氯甲烷和水萃取三次，冷冻干燥有机相，再经过柱层析分离纯化即得目标产物。

4.根据权利要求1所述的活性生物碱Misszrtlide的合成方法，其特征在于：

步骤(2)具体包括以下步骤：将步骤(1)中的产物N^α-((R)-2-羟基-苯丙酰)-L-色氨酸甲酯溶解于有机溶剂中，加入咪唑搅拌反应20-30min后，再加入叔丁基二甲基氯硅烷，然后通入氮气，在室温反应3-6h，反应结束后将所得反应液纯化即得到N^α-((R)-2-叔丁基二甲基硅醚-苯丙酰)-L-色氨酸甲酯。

5.根据权利要求4所述的活性生物碱Misszrtlide的合成方法，其特征在于：

步骤(2)中所述的N^α-((R)-2-羟基-苯丙酰)-L-色氨酸甲酯、咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为5-7:10-12:5.5-7；

步骤(2)中所述的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃中的至少一种；

步骤(2)中所述的纯化是指将所得反应液经过减压旋干，用二氯甲烷和水萃取三次，冷冻干燥有机相，再经过柱层析分离纯化即得目标产物。