[发明专利]一种维奈托克关键中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种维奈托克关键中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。3,3‑二甲基环己酮去质子与碳酸二甲酯反应得到4,4‑二甲基‑2‑环己酮甲酸甲酯，随后钯催化下与对氯溴苯、无机碱、芳基磺酰肼等一锅法反应得到产物2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑羧酸甲酯。本发明工艺操作简便稳定，产率高，环境友好，较现有的工艺，原料价廉易得，大幅降低了现有维奈托克中间体的生产成本，有利于工业化规模生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种维奈托克关键中间体的制备方法。

背景技术

维奈托克(ABT-199；Venetoclax)是一种靶向B细胞淋巴瘤因子2(BCL-2)的选择性抑制药，适用于经治疗的慢性淋巴细胞白血病与难治性或复发性缺失17p突变基因的患者。

2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯，英文名称：Methyl2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-ene-1-carboxylate，分子式C16H19ClO2。作为维奈托克的关键中间体，然而公开文献报道并不多，现有的合成工艺路线如下：

4,4-二甲基-2-环己酮甲酸甲酯与三氟甲磺酸酐反应生成2-(三氟甲磺酰基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯，随后该中间体与对氯苯硼酸在金属钯催化下发生Suzuki偶联生成2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯。合成路线如下：

上述方法中，所用原料三氟磺酸酐腐蚀性强，催化剂用量高达0.1当量，价格昂贵，反应后收率低，很大程度和中间体的不稳定性还有偶联时产生的联硼酯有关，造成反应杂质很多，后处理需要过硅胶柱才能纯化，而且产品中重金属含量难以有效控制到药物中间体要求水平。因此，整体上看现有合成工艺收率低，难纯化，经济效益不佳。

发明内容

针对现有技术的上述不足，本发明提供一种操作简便稳定、收率高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产维奈托克的关键中间体2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯的制备方法。

本发明提供一种2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯的制备方法：3,3-二甲基环己酮去质子与碳酸二甲酯反应得到4,4-二甲基-2-环己酮甲酸甲酯，随后与对氯溴苯、对甲苯磺酰肼等一锅法反应得到产物2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯。反应方程式如下：

一种维奈托克关键中间体2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯的制备方法，从3,3-二甲基环己酮出发，经过两步反应后得到，其特征在于，包括如下步骤：

第一步：4,4-二甲基-2-环己酮甲酸甲酯的合成

将3,3-二甲基环己酮溶于有机溶剂中，低温下加入去质子试剂，然后加入碳酸二甲酯，完成反应后，得到4,4-二甲基-2-环己酮甲酸甲酯。

第二步：2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯的合成

在钯催化下，对氯溴苯、无机碱、4,4-二甲基-2-环己酮甲酸甲酯和芳基磺酰肼一锅反应得到维奈托克中间体2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯。

进一步地，在上述技术方案中，第一步反应有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二乙氧基甲烷。反应温度选自0℃至-70℃，优选0℃至-30℃。

进一步地，在上述技术方案中，第一步反应去质子碱选自LDA或HMDSLi。

进一步地，在上述技术方案中，第一步反应3,3-二甲基环己酮、去质子试剂、碳酸二甲酯摩尔投料比例为1:1.1-1.3:1.3-1.5。