[发明专利]一种7-苯胺基甲酰基庚酸甲酯快速制备伏立诺他的方法

说明书

本发明公开了一种7‑苯胺基甲酰基庚酸甲酯快速制备抗癌药物伏立诺他的方法，所述方法包括以下步骤：首先，在一定量盐酸羟胺的甲醇溶液中加入过量碱，充分混合后维持一定pH值的碱性环境，然后将混合液升温至一定温度，并加入一定量的7‑苯胺基甲酰基庚酸甲酯进行反应，反应结束后，旋转蒸发除去溶剂，所得产品加入一定体积5mol/L稀盐酸进行充分混合，之后抽滤、多次水洗，白色固体真空干燥即得高纯度的伏立诺他。本发明创造性的发现用氢氧化钠对盐酸羟胺进行前处理，同时维持碱性环境十分有利于反应朝着正方向进行，替代了传统以甲醇钠进行前处理的工艺，大大缩短了反应时间，提高了产率，降低了成本，工业化前景广阔。

技术领域

本发明属于医药产品制备技术领域，具体涉及一种由7-苯胺基甲酰基庚酸甲酯快速制备伏立诺他的方法。

背景技术

伏立诺他是一种新型的分子靶向抗肿瘤药物，能在体内外抑制多种类型肿瘤细胞的生长并促进其分化和凋亡。大量临床研究表明伏立诺他具有以下明显的优势：(1)广谱性，对多种肿瘤细胞效果显著；(2)与传统化疗药物不同，伏立诺他作为靶向抗肿瘤药物，只对肿瘤细胞具有特异性，对正常细胞不构成影响；(3)可抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，为肿瘤高危人群的化学预防提供了可能。2011年6月15日《细胞生物化学杂志》(J CellBiochem)[Vorinostat represses telomerase activity via epigenetic regulationof telomerase reverse transcriptase in non-small cell lung cancer cells.JCell Biochem.2011 Jun 15]报导伏立诺他可通过改变表观遗传下调端粒酶而发挥特异性肺癌治疗作用；2016年，英国《星期日泰晤士报》最新报道该国一名44岁的HIV病毒携带者，或已被一项新型试验疗法——给患者注入伏立诺他药物治愈。这些实验结果使研究者们对伏立诺他的研究热度与日俱增。

随着研究范围的扩大，伏立诺他的合成方法越来越多，由一种中间体最终制得伏立诺他的方法主要有如下几种：

1.辛二酸单甲酯在羰基活化剂的作用下与苯胺反应生成伏立诺他[a.Smail SC,FabreA,Dequiedt F,et al.Modified cap group suberoylanilide hydroxamic acidhistone deacetylase inhibitor derivatives reveal improved selectiveantileukemic activity[J].J Med Chem,2010,53(8):3038-3047；b.Wang H,Yu N,ChenD,et al.Discovery of (2E)-3-{2-butyl-1-[2-(diethylamino)ethyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-hydroxyacrylamide(SB939),an orally active histonedeacetylase inhibitor with a superior preclinical Profile[J].J Med Chem,2011,54(13):4694-4720.]。该方法涉及到DCC等有害试剂的使用，不利于工业生产中操作。

2.N-羟基-7-羧基-庚酰胺在羰基活化剂的作用下与苯胺反应生成伏立诺他[a.王传秀，中国专利，CN 106008267 A；b.Bacopoulos NG,Chiao JH Miller TA,et al.Methodsof treating cancer with HDAC inhibitors:US 20040127523.]。该方法涉及到DCC等有害试剂的使用，且产率、纯度都较低。