[发明专利]21-卤代甾族化合物的制备方法

说明书

一种21‑卤代甾族化合物的制备方法，包括以下步骤：以式Ⅰ化合物为原料，在有机溶剂和水的混合溶剂中先与卤代试剂发生21位卤代反应，再于酸性条件发生水解反应，得到式Ⅱ的21‑卤代甾族化合物。上述制备方法简单，条件温和，对式Ⅱ的目标产物21‑卤代甾族化合物的适用性广，且21‑卤代甾族化合物的收率高，纯度高，避免了传统方法合成路线长且收率低的问题。

技术领域

本发明涉及甾族化合物制备技术领域，特别是涉及一种21-卤代甾族化合物的制备方法。

背景技术

肾上腺皮质激素是非常重要的一类甾体激素药物分子，包括可的松、倍他米松及地塞米松等多系列产品，这类化合物中都具备21-取代基团，最普遍的基本都具有21-羟基，如氢化可的松、倍他米松及氟轻松等，也可继续衍生如地塞米松磷酸钠、倍他米松二丙酸酯及倍他米松戊酸酯等等，这些都是由21-卤代中间体合成所得，也有一些药物分子本身结构就是21-卤代基团，如氯倍他索、糠酸莫米松及哈西奈德等都具备21-氯代基团。因此，21-卤代甾族化合物的合成非常重要。

传统的21-卤代甾族化合物合成路线中，21-卤代一般是通过卤素单质对21氢进行取代反应而得，一般限定为碘单质或溴单杂，此类方法存在多取代现象，选择性较差，收率偏低，及生产安全隐患等问题。如以倍他米松为例，传统的21-碘代工艺合成过程如下，经过碘单质取代，在醋酸钾条件下酯化，再水解得到21-OH，其他的甾体药物分子的传统工艺也基本与此类似：

也有报道通过溴代的方式获得21-溴代甾族化合物，但使用溴单质活性太高，容易对其他双键或活泼位点作用，副反应多，收率低。合成21-氯代甾族化合物的过程则更为繁琐，很多报道都是先将21-OH磺酰化，然后氯代来转化为21-氯，过程步骤较长，必须从已有的21-羟基出发。

也有报道在引入侧链的同时构造21-氯代基团，从而直接合成卤倍他索的方法，此方法新颖，步骤短，收率较高，但需用到剧毒的氰化物，特殊的硅试剂，反应过程复杂。

发明内容

基于此，有必要提供一种步骤简单、收率及纯度高的21-卤代甾族化合物的制备方法。

一种21-卤代甾族化合物的制备方法，包括以下步骤：

以式Ⅰ化合物为原料，在有机溶剂和水的混合溶剂中先与卤代试剂发生21位卤代反应，再于酸性条件发生水解反应，得到式Ⅱ的21-卤代甾族化合物；所述式Ⅰ化合物和所述式Ⅱ的21-卤代甾族化合物的结构式分别如下所示：

其中，虚线位置代表为单键或双键；

R₁为羰基或OH；

R₂为H、CH₃、Cl或F；

R₃为H、F、Cl、OH或无基团，R₄为羰基、OH或H；或，R₃与R₄为环氧基；

R₅为H、α-CH₃或β-CH₃；

R₆为H、Si(CH₃)₃、COCH₃、COCH₂CH₃；

R₇为Si(CH₃)₃、COCH₃、COCH₂CH₃、CH₃或CH₂CH₃；

X为卤素。