[发明专利]噻唑-5-甲酸衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种噻唑‑5‑甲酸衍生物，其立体异构体和可药用的盐，所述噻唑‑5‑甲酸衍生物的结构如通式(I)所示。本发明所述通式(I)化合物、其立体异构体和/或其盐可以用于制备预防或治疗高尿酸血症和/或痛风的药物，且可制备成各种给药途径的剂型。本发明提供的化合物具有更好的耐受性、安全性和优异的降尿酸活性。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及噻唑-5-甲酸衍生物及其制备方法以及在预防和治疗高尿酸血症或痛风等疾病中的应用。

背景技术

痛风是人体嘌呤代谢异常所致的一组综合征，高尿酸血症是其病变发展中的一个阶段。原发性痛风根据病情进展特征，病程可分为以下4期：无症状高尿酸血症期、急性发作期、无症状的间歇期、慢性期，主要临床表现有以下几方面：(1)无症状性高尿酸血症。无症状性高尿酸血症的发生十分隐袭，初期为间断出现，逐渐呈持续性。(2)急性痛风性关节炎。此为痛风最具有特征且多见的症状，起病急骤，在数小时之内受累关节即可出现明显的红肿、热痛，常于夜间发作，因关节剧痛而醒，关节局部因疼痛不能触摸，甚至不能盖床单，活动受限。(3)痛风间歇期。痛风间歇期是指两次急性痛风性关节炎发作的间期，短则数周，长则数十年。仍可有高尿酸血症，受饮食及治疗情况影响，血尿酸水平不稳定。(4)慢性砂砾性痛风。长期高尿酸血症未能纠正，尿酸盐结晶可广泛沉积于关节软骨、滑膜、韧带、皮下、肾脏，逐渐形成尿酸盐结石，重则影响沉积组织的生理功能。(5)皮下痛风石结节。皮下痛风石结节由尿酸盐结晶沉积于皮下形成，好发于耳轮、关节周边。(6)慢性痛风性关节炎。反复多次急性关节炎发作引起关节组织纤维化及痛风石在关节软骨、滑膜、韧带的沉积，使病变关节逐渐破坏变形，失去运动功能。(7)慢性痛风性肾病和肾结石尿酸盐结晶。在肾脏的沉积有两种形式，包括尿酸分泌排泄不足引起的肾小管外尿酸盐沉积及肾小管内尿酸浓度过高不能及时排出而滞留的肾小管内尿酸盐沉积。慢性尿酸性肾病可在这两种尿酸肾内沉积形式的基础上发生。

继发性痛风的临床表现为在发生高尿酸血症前多为继发病的临床特征。除因先天性肾小管功能异常和慢性肾功能衰竭所致继发性痛风起病缓慢外，多起病较急。以高尿酸血症和大量尿酸盐在肾小管内沉积引起急性肾功能衰竭为多见，血尿酸浓度可>1mmol/L，尿尿酸明显增多，尿沉渣中可见大量尿酸盐结晶，偶可见镜下或肉眼血尿。患者可有尿痛、腰背痛、恶心、呕吐、少尿或无尿等症状。

痛风的治疗包括两个方面，即消炎止痛和降低血尿酸两个方面，前者为标，后者为本，急则治标，达到标本兼治的目的，因此，相应的药物包括以下两类：第一类、消炎止痛类药物，主要包括：(1)秋水仙碱。秋水仙碱有阻止细胞有丝分裂的作用，可抑制炎性细胞的趋化和减少炎症因子释放，对于急性发作的痛风关节炎具有独特的抗炎消肿效用。(2)非甾体抗炎药。该类药物品种较多，主要通过抑制组织对尿酸沉积的炎性反应减轻痛风急性关节炎发作时的局部软组织红肿、热痛及全身反应，对血清尿酸水平多无影响。(3)肾上腺糖皮质激素。在急性痛风关节炎发作症状特别严重，或对秋水仙碱不耐受者，可用中小剂量泼尼松、地塞米松，以减轻组织的炎性反应。第二类、降尿酸药物，体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶(XOR)的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸，抑制该酶的活性可以有效的减少尿酸的生成。降尿酸药物主要通过抑制体内尿酸生成和促进血液中尿酸的排出发挥降尿酸效果，主要药物有以下几种：(1)丙磺舒。该药可抑制肾小管对尿酸盐的再吸收，从而增加尿酸从肾脏的排出，适用于血尿酸高，尿尿酸排量<3.6mmol/d(<600mg/d)的痛风患者。(2)苯溴马隆(痛风利仙)。该药通过抑制近端肾小管对尿酸的重吸收而促进尿酸的排泄，不阻挠嘌呤核苷酸的代谢。主要通过胃肠道排出(肝内代谢，胆汁排出)，适用于尿尿酸排量<3.6mmol/d的痛风患者，也可用于肌苷轻度升高的早期肾功能不全的痛风患者。(3)别嘌醇。该药为黄嘌呤氧化酶抑制剂，可抑制次黄嘌呤转变为黄嘌呤再转为尿酸，从而减少了尿酸的合成。适用于自身尿酸生成过多的原发或继发痛风患者。(4)非布索坦。非布索坦对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久，因此可用于治疗痛风的慢性高尿酸血症。