[发明专利]二甲双胍在制备治疗肺纤维化药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物技术领域，特别涉及二甲双胍在制备治疗肺纤维化药物中的应用。

背景技术

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种慢性、进行性、纤维化性的间质性肺炎，病因不明，好发于老年人，病变局限于肺部。其组织学和(或)影像学特征表现为普通型间质性肺炎(usually interstitial pneumonia,UIP)的类型，主要表现为弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化形成。患者肺功能显示肺顺应性降低，肺容量减少，弥散功能降低，通气/血流比例失调，最终可导致呼吸功能衰竭而死亡。IPF是临床最常见的一种特发性间质性肺炎，近年来患病率呈明显上升趋势，一项关于IPF的流行病学研究显示美国IPF的患病率是(14～42.7)/10万人口，年发病率是(6.8～16.3)/10万人口。我国缺乏相应的流行病学资料，但是近年来临床实践中发现IPF的病例呈增多的趋势。目前除肺移植外暂无有效的治疗方法，患者确诊后中位生存期仅2.5-3.5年。但IPF自然病程及结局个体差异较大，大多数患者表现为缓慢、逐步、可预见的肺功能下降；少数患者在病程中反复出现急性加重；极少数患者呈快速进行性发展，5年生存率不足40％，预后极差。因此探索IPF的发病机制及有效的手段是目前研究的热点和难点，也是临床实践的迫切需求。

IPF的发病机制仍不清楚，目前认为IPF起源于肺泡上皮受损及损伤后的异常修复，肺泡炎可能是疾病的早期事件。反复及原因不明外源性或内源性的刺激导致肺泡上皮细胞的持续微小损伤，损伤的肺泡上皮细胞不能通过再生正常修复；并释放多种生长因子和趋化因子，使固有成纤维细胞增生，趋化循环成纤维细胞到肺脏损伤部位，并诱导成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，促进成纤维细胞-肌成纤维细胞灶的形成，该变化以表达α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)为特征。肌成纤维细胞增生分泌过量胶原和细胞外基质(Extracellular Matrix,ECM)，最终导致肺组织的结构破坏和功能丧失。

近年来大量研究发现胰岛素样生长因子-1(Insulin-like Growth Factor-1,IGF-1)作为调控细胞增殖及凋亡的重要因子，参与了IPF发生和发展的过程。有研究发现IPF患者支气管肺泡灌洗液(Bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中IGF-1和胰岛素样生长因子结合蛋白-3(Insulin-like growth factor binding protein-3,IGFBP-3)水平升高。在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，IGF-1mRNA水平是正常对照组的3-4倍，给予IGF-1受体功能阻断性抗体后，肺纤维化小鼠的生存率得到改善，肺纤维化程度降低。IGF-1还可诱导肺成纤维细胞系MRC5细胞中I型胶原合成增加，同时刺激细胞增殖和迁移，提示IGF-1可诱发肺成纤维细胞表型变化。目前已知，IGF-1可通过胰岛素受体(Insulin receptor,IR)和/或IGF-1受体(IGF-1receptor,IGF-1R)激活下游多条通路来行使其功能，其中磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol 3kinase,PI3K)通路是其中最为重要的一条。实验表明IGF-1可通过PI3K通路诱导人胎肺成纤维细(Human fetal lung fibroblasts,HFLF)增殖并分泌过多的α-SMA。综上所述，IGF-1介导的PI3K通路激活是IPF发病机制中的重要组成部分。

二甲双胍是2型糖尿病的一线降糖药物，最近的研究发现二甲双胍还有抵抗细胞增殖、调节细胞凋亡等作用，在一部分恶性肿瘤中具有辅助应用前景。

IPF是一个慢性、致死性的疾病，目前除肺移植外尚无有效的治疗手段，而众所周知肺移植手术具有一定的风险，对于患者本身的基础状态有较高的要求，其手术费用和后续抗排异药物的费用对于大部分家庭来说较为昂贵，因此限制了其应用范围。目前国内批准上市的治疗IPF的药物只有吡非尼酮，国外批准上市的还有尼达尼布，仅此两种。然而吡非尼酮有肝肾功能损害、晕眩以及光过敏等副作用，尼达尼布则可使患者出现肝酶升高、腹泻等不良反应，这在一定程度上影响了药物的临床应用。

发明内容

为了弥补以上领域的不足，本发明提供了以下技术方案：

本发明提供了二甲双胍在制备预防和/或治疗肺纤维化产品中的应用。

所述肺纤维化为博来霉素诱导的特发性肺纤维化。