[发明专利]二甲双胍在制备预防和/或治疗阿片类毒品成瘾药物中的应用和药物及制备方法

说明书

本发明公开二甲双胍在制备预防和/或治疗阿片类毒品成瘾药物中的应用和药物及制备方法，涉及医药技术领域。二甲双胍具有拮抗吗啡所引起的位置偏爱行为的作用，可用于阿片类毒品成瘾的预防及治疗，进一步扩宽了二甲双胍的应用范围，克服技术偏见，具有疗效显著、安全性高、无成瘾性、无副作用、价格低廉，可以减轻病人的经济负担的优势，对于临床上预防或治疗阿片类毒品成瘾有重要意义。

技术领域

本发明提供一种二甲双胍的应用，尤其是二甲双胍在制备预防和/或治疗阿片类毒品成瘾药物中的应用，还涉及该药物及其制备方法，属于医药领域。

背景技术

阿片类毒品滥用是当今世界上的社会公害之一。常见的阿片类毒品包括吗啡（morphine）、海洛因和鸦片等。阿片类毒品成瘾是指反复多次使用阿片类毒品后，可形成精神依赖和躯体依赖，并且停药后会出现严重的戒断症状，是一种慢性复发性脑疾病。对阿片类毒品成瘾的治疗方法是戒毒，其由脱毒、防复发和回归社会等三个有机联系的环节构成。脱毒是戒毒治疗的基础，特指为减轻吸毒者停掉毒品后出现的戒断反应，给予戒毒者以药物治疗或控制其出现的戒毒反应的过程。目前，戒毒药物主要有包括：阿片受体激动剂，如美沙酮，实为阿片类药物替代疗法；非阿片受体激动剂，如可乐定，缓解戒断症状；阿片受体拮抗剂，如纳曲酮，用于脱毒后防复吸；中药类戒毒药。虽然这些药物对阿片类毒品成瘾戒断有不同的治疗作用，但成本高、副作用大。研究能够有效、安全、低成本地预防及治疗阿片类毒品成瘾的药物已成为新药开发热点之一。

二甲双胍（Metformin），即1,1-二甲基双胍，为口服降血糖药，用于治疗成人非胰岛素依赖型糖尿病及部分依赖型糖尿病。对于肥胖型糖尿病患者，尚可利用其抑制食欲及肠吸收葡萄糖而减轻体重，其在临床上的应用已经超过50年，具有安全有效、降糖效果好的特点。二甲双胍的作用机制包括：抑制糖异生，减少肝糖输出；降低游离脂肪酸，改善胰岛素敏感性，恢复β细胞胰岛素分泌；促进葡萄糖转运体4基因表达，改善肌肉糖原合成，提高胰岛素敏感性等。最近研究发现，除了降血糖作用外，二甲双胍还具有多种药效，如抗肿瘤活性，心血管的保护作用等（Wang YW, He SJ, Feng X, Cheng J, Luo YT, Tian L, HuangQ. Metformin: a review of its potential indications. Drug Des Devel Ther.2017;11:2421-2429.）。此外，二甲双胍可以改善帕金森病中线粒体功能损伤以及其他症状（Fitzgerald JC, Zimprich A, Carvajal Berrio DA, Schindler KM, Maurer B,Schulte C, Bus C, Hauser AK, Kübler M, Lewin R, Bobbili DR, Schwarz LM,Vartholomaiou E, Brockmann K, Wüst R, Madlung J, Nordheim A, Riess O, MartinsLM, Glaab E, May P, Schenke-Layland K, Picard D, Sharma M, Gasser T, KrügerR. Metformin reverses TRAP1 mutation-associated alterations in mitochondrialfunction in Parkinson’s disease. Brain. 2017;140(9): 2444-2459. Katila N,Bhurtel S, Shadfar S, Srivastav S, Neupane S, Ojha U, Jeong GS, Choi DY.Metformin lowers α-synuclein phosphorylation and upregulates neurotrophicfactor in the MPTP mouse model of Parkinson's disease. Neuropharmacology.2017; 125:396-407）。二甲双胍还具有减少老年性痴呆的病理损伤作用（Niccoli T,Cabecinha M, Tillmann A, Kerr F, Wong CT, Cardenes D, Vincent AJ, Bettedi L,Li L, Grönke S, Dols J, Partridge L. Increased Glucose Transport into NeuronsRescues Aβ Toxicity in Drosophila. Curr Biol. 2016; 26(17):2291-300.Metformin treatment prevents amyloid plaque deposition and memory impairmentin APP/PS1 mice. Ou Z, Kong X, Sun X, He X, Zhang L, Gong Z, Huang J, Xu B,Long D, Li J, Li Q, Xu L, Xuan A. Brain Behav Immun. 2017； S0889-1591(17)30549-4）。二甲双胍增加线虫的寿命（Cabreiro F, Au C, Leung KY, Vergara-IrigarayN, Cochemé HM, Noori T, Weinkove D, Schuster E, Greene ND, Gems D. Metforminretards aging in C. elegans by altering microbial folate and methioninemetabolism. Cell. 2013;153(1):228-39. Martin-Montalvo A, Mercken EM, MitchellSJ, Palacios HH, Mote PL, Scheibye-Knudsen M, Gomes AP, Ward TM, Minor RK,Blouin MJ, Schwab M, Pollak M, Zhang Y, Yu Y, Becker KG, Bohr VA, Ingram DK,Sinclair DA, Wolf NS, Spindler SR, Bernier M, de Cabo R. Metformin improveshealthspan and lifespan in mice. Nat Commun. 2013;4:2192. De Haes W,Frooninckx L, Van Assche R, Smolders A, Depuydt G, Billen J, Braeckman BP,Schoofs L, Temmerman L. Metformin promotes lifespan through mitohormesis viathe peroxiredoxin PRDX-2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(24) ）。二甲双胍是否可以预防和/或治疗阿片类毒品成瘾尚未见报道。