[发明专利]乙酰氨基苯并[d]氮杂卓基喹唑啉类化合物及其制备与应用

说明书

本发明公开了一种乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物及其制备与应用，本发明提供了一种新型的、具有很好的抗癌(尤其是人乳腺癌)活性的喹唑啉类化合物，有望应用于制备预防或治疗人乳腺癌的药物中；本发明提供的乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物的制备方法，简单易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于实用。

(一)技术领域

本发明涉及一种乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物及制备，以及所述化合物在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。

(二)背景技术

喹唑啉类化合物具有许多较好的生物活性，在医药领域有着广泛的应用，尤其一些特殊结构的喹唑啉类衍生物具有明显的抗病毒活性、抗菌活性、抗肿瘤活性等，喹唑啉类化合物作为抗肿瘤药物已经上市了一些品种。例如上市的用于治疗肺癌的吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)，以及用于治疗乳腺癌的拉帕替尼(Lapatinib)，它们都属于喹唑啉类化合物。新型的喹唑啉类化合物及其生物活性也常见文献报道(参阅Y.-Y.Ke, H.-Y.Shiao,Y.C.Hsu,C.-Y.Chu,W.-C.Wang,Y.-C.Lee,W.-H.Lin,C.-H. Chen,J.T.A.Hsu,C.-W.Chang,C.-W.Lin,T.-K.Yeh,Y.-S.Chao,M.S. Coumar,H.-P.Hsieh,ChemMedChem 2013,8,136-148；A.Garofalo,A. Farce,S.Ravez,A.Lemoine,P.Six,P.Chavatte,L.Goossens,P.Depreux,J. Med.Chem.2012,55,1189-1204)。当然多数喹唑啉类化合物并不具有抗肿瘤活性。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种具有抗肿瘤活性的新型喹唑啉类化合物—乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物，该类化合物在一定剂量下对人肺癌细胞株A-549、人乳腺癌细胞株MCF-7均具有显著的抑制率；且该类化合物制备方法简便，易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于工业化应用。

本发明采用的技术方案是：

第一方面，本发明提供了一种式(Ⅰ)所示乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物，

第二方面，本发明提供一种式(Ⅰ)所示的乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物的制备方法，所述的方法为：(1)将式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅲ)所示化合物混合，在有机溶剂A中，于碱性催化剂B的作用下，25～120℃进行反应(TLC跟踪监测，展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v)，优选40～100℃反应0.5～12h)，反应完全后，将反应液分离纯化，制得式(Ⅳ)所示化合物；所述有机溶剂A选自下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；所述的碱性催化剂B选自下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N- 二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠(优选吡啶、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲苯胺或4-二甲氨基吡啶)；

(2)式(Ⅳ)所示的化合物在有机溶剂D中，于还原剂E作用下，在 25～100℃反应完全(TLC跟踪监测，展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1 (v/v)，优选40～80℃反应0.5～12h)，反应液过滤，滤液减压浓缩后的浓缩物干燥(优选25℃真空干燥)，制得式(Ⅴ)所示的化合物；所述还原剂E为下列之一：铁粉/浓盐酸，铁粉/醋酸，钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼；所述有机溶剂D为下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；