[发明专利]一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法

说明书

本发明医药中间体加工技术领域，具体为一种雌甾‑4,9‑二烯‑3,17‑二酮的制备方法。该方法包括以下步骤：（1）羰基还原反应；（2）羟基保护反应；（3）取代反应；（4）双键还原反应；（5）缩酮水解反应；（6）关环反应；（7）取代反应；（8）缩酮水解反应；（9）关环反应；（10）羟基脱保护反应；（11）羟基氧化反应。本发明提供的制备方法所用试剂环境污染小，符合绿色化学的要求；所需原料简单易得，便于工业化生产；路线简洁，操作简单，容易控制。

技术领域

本发明涉及医药中间体加工制备技术领域，具体为一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法。

背景技术

雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮及其衍生物是合成炔诺酮(Norethindrone)、米非司酮(Mifepristone)、曲美孕酮(Trimegestone)、醋酸乌利司他(Ulipristal Acetate)、地诺孕素(Dienogest)等甾体避孕药物的重要中间体。

目前，雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的主要制备方法是，以薯芋皂苷为原料，经200℃加压裂解、氧化、水解得到醋酸双烯妊娠烯酮(1)，1经Beckmann重排，在17位碳上引入羰基。随后用次氯酸钙加成5,6位的双键，在5位引入氯原子，6位引入羟基。19位的甲基用碘引入一个碘原子之后，与6位羟基消除氯化氢后环合引入环氧键。随后3位碳上酯基水解，得到羟基。羟基用Jones试剂氧化后，在碱性条件下消除氯化氢，引4,5位双键。6,19位的环氧键在锌粉醋酸条件下断开，并在19位碳上引入羟基。将羟甲基用Jones试剂氧化成羧基以后，在吡啶条件下脱羧，生成5,10位带双键的中间体。5,10位的双键经溴加成后再消除，引入4,9双烯，合成得到4,9-雌甾二烯-3,17-二酮12。反应式如下：

此法以本身含有四个甾体母环的皂素为基础原料，经十多步反应制得最终产物，成本高，环境污染大，且在进行肟化、贝克曼重排的反应中溶剂及水的用量较大，对温度比较敏感，不易控制，收率不高，此外反应需要的三氯氧磷属于受管制的剧毒化学品。

发明内容

本发明的目的在于针对以上技术问题，提供一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法。该方法所用试剂环境污染小，符合绿色化学的要求，路线简洁，操作简单，容易控制，可避免既有路线使用剧毒和环境不友好试剂，操作复杂，收率低等问题。

为了实现以上发明目的，本发明的具体技术方案如下：

一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法，其包括以下步骤：

(1)羰基还原反应：将化合物Ⅰ2,3,7,7a-四氢-7a-甲基-1H-茚-1,5(6H)-二酮溶于溶剂，再分批加入还原剂，使化合物Ⅰ五元环上的羰基被还原成羟基，得到化合物Ⅱ，即1-羟基-7a-甲基-2,3,7,7a-四氢-1H-茚-5(6)-酮；所述溶剂为乙醇，还原剂为硼氢化钠；

(2)羟基保护反应：将化合物Ⅱ中的二级羟基经硅基保护，得到化合物Ⅲ，即1-(叔丁基二甲基硅基氧)-7a-甲基-2,3,7,7a-四氢-1H-茚-5(6)-酮；硅保护基为叔丁基二甲基硅基；

(3)取代反应：将化合物Ⅲ的烯酮α-位引入侧链，制得化合物Ⅳ，即1-(叔丁基二甲基硅基氧)-7a-甲基-4-(2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-yl)乙基)-2,3,7,7a-四氢-1H-茚-5(6)-酮，采用的溶剂为干燥DMSO，侧链通过2-(溴乙基)-甲基-1,3-二氧五环引入；