[发明专利]二甲氧基苯氨基乙酰氨基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物及制备和应用

说明书

本发明公开了一种二甲氧基苯氨基乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物及制备和应用。本发明提供的二甲氧基苯氨基乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物对于对人乳腺癌细胞株MCF‑7、人肺癌细胞株A‑549、人早幼粒白血病细胞株HL‑60、人宫颈癌细胞株Siha均具有显著的抑制活性，有望应用于制备治疗人乳腺癌、人肺癌、人早幼粒白血病、人宫颈癌药物的药物。本发明提供了该二甲氧基苯氨基乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物的制备方法，该制备方法简单，易于操作，原料易得且生产成本较低，适于实用。

(一)技术领域

本发明涉及一种喹唑啉类化合物及其应用，特别涉及一种二甲氧基苯氨基乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物及其制备方法，以及所述化合物在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。

(二)背景技术

喹唑啉类化合物具有许多较好的生物活性，在医药领域有着广泛的应用，尤其一些特殊结构的喹唑啉类衍生物具有明显的抗病毒活性、抗菌活性、抗肿瘤活性等，喹唑啉类化合物作为抗肿瘤药物已经上市了一些品种。例如上市的用于治疗肺癌的吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)，以及用于治疗乳腺癌的拉帕替尼(Lapatinib)，它们都属于喹唑啉类化合物。新型的喹唑啉类化合物及其生物活性也常见文献报道(参阅Y.-Y.Ke,H.-Y.Shiao,Y.C.Hsu,C.-Y.Chu,W.-C.Wang,Y.-C.Lee,W.-H.Lin,C.-H.Chen,J.T.A.Hsu,C.-W.Chang,C.-W.Lin,T.-K.Yeh,Y.-S.Chao,M.S.Coumar,H.-P.Hsieh,ChemMedChem 2013,8,136-148；A.Garofalo,A.Farce,S.Ravez,A.Lemoine,P.Six,P.Chavatte,L.Goossens,P.Depreux,J.Med.Chem.2012,55,1189-1204)。当然多数喹唑啉类化合物并不具有抗肿瘤活性。

(三)发明内容

本发明的目的在于提供一种具有抗癌活性的新型喹唑啉类化合物—二甲氧基苯氨基乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用，该类化合物在一定剂量下对人肺癌细胞株A-549、人乳腺癌细胞株MCF-7、人早幼粒白血病细胞株HL-60或人宫颈癌细胞株Siha具有很好的抑制效果；且该类化合物制备方法简便，易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于工业化应用。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种式(Ⅰ)所示的二甲氧基苯氨基乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物，

第二方面，本发明提供一种式(Ⅰ)所示的二甲氧基苯氨基乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物的制备方法，所述的方法为：(1)将式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅲ)所示化合物混合，在有机溶剂A中，于碱性催化剂B的作用下，25～120℃进行反应(TLC跟踪监测，展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v)，优选40～100℃反应0.5～12h)，反应完全后，将反应液分离纯化，制得式(Ⅳ)所示化合物；所述有机溶剂A选自下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；所述的碱性催化剂B选自下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠(优选吡啶、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲苯胺或4-二甲氨基吡啶)；