[发明专利]二甲氧基苯氨基乙酰氨基喹唑啉类化合物在制备治疗白血病药物中的应用

说明书

本发明公开了一种二甲氧基苯氨基乙酰氨基喹唑啉类化合物在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用，特别是制备预防或治疗人白血病药物中的应用，其对抑制人早幼粒白血病细胞株HL‑60活性具有显著效果。

(一)技术领域

本发明涉及一种喹唑啉类化合物及其应用，特别涉及一种二甲氧基苯氨基乙酰氨基喹唑啉类化合物在制备预防或治疗人白血病药物中的应用。

(二)背景技术

喹唑啉类化合物具有许多较好的生物活性，在医药领域有着广泛的应用，尤其一些特殊结构的喹唑啉类衍生物具有明显的抗病毒活性、抗菌活性、抗肿瘤活性等，喹唑啉类化合物作为抗肿瘤药物已经上市了一些品种。例如上市的用于治疗肺癌的吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)，以及用于治疗乳腺癌的拉帕替尼(Lapatinib)，它们都属于喹唑啉类化合物。新型的喹唑啉类化合物及其生物活性也常见文献报道(参阅Y.-Y.Ke,H.-Y.Shiao,Y.C.Hsu,C.-Y.Chu,W.-C.Wang,Y.-C.Lee,W.-H.Lin,C.-H.Chen,J.T.A.Hsu,C.-W.Chang,C.-W.Lin,T.-K.Yeh,Y.-S.Chao,M.S.Coumar,H.-P.Hsieh,ChemMedChem 2013,8,136-148；A.Garofalo,A.Farce,S.Ravez,A.Lemoine,P.Six,P.Chavatte,L.Goossens,P.Depreux,J.Med.Chem.2012,55,1189-1204)。当然多数喹唑啉类化合物并不具有抗肿瘤活性。

(三)发明内容

本发明的目的在于提供一种具有抗癌活性的新型喹唑啉类化合物—二甲氧基苯氨基乙酰氨基喹唑啉类化合物的应用，该类化合物在一定剂量下对人早幼粒白血病细胞株HL-60具有很好的抑制效果；且该类化合物制备方法简便，易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于工业化应用。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种式(Ⅰ)所示的二甲氧基苯氨基乙酰氨基喹唑啉类化合物在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用，特别是在制备预防或治疗人白血病药物中的应用：

优选地，所述药物为具有抑制人早幼粒白血病细胞株HL-60活性的药物。

此外，本发明提供一种式(Ⅰ)所示的二甲氧基苯氨基乙酰氨基喹唑啉类化合物的制备方法，所述的方法为：(1)将式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅲ)所示化合物混合，在有机溶剂A中，于碱性催化剂B的作用下，25～120℃进行反应(TLC跟踪监测，展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v)，优选40～100℃反应0.5～12h)，反应完全后，将反应液分离纯化，制得式(Ⅳ)所示化合物；所述有机溶剂A选自下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；所述的碱性催化剂B选自下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠(优选吡啶、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲苯胺或4-二甲氨基吡啶)；

(2)式(Ⅳ)所示的化合物在有机溶剂D中,于还原剂E作用下，在25～100℃反应完全(TLC跟踪监测，展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v)，优选40～80℃反应0.5～12h)，反应液过滤，滤液减压浓缩后的浓缩物干燥(优选25℃真空干燥)，制得式(Ⅴ)所示的化合物；所述有机溶剂D为下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；所述还原剂E为下列之一：铁粉/浓盐酸，铁粉/醋酸，钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼；所述铁粉/浓盐酸是指铁粉与浓盐酸任意比例的混合、铁粉/醋酸是指铁粉与醋酸任意比例的混合，所述钯碳/甲酸铵是指钯碳与甲酸铵任意比例的混合，所述钯碳/水合肼是钯碳与水合肼任意比例的混合物；