[发明专利]1-氢-2-吲哚酮-3-苄基/取代苄基-3-甲酸酯类化合物的用途

说明书

本发明公开了1‑氢‑2‑吲哚酮‑3‑苄基/取代苄基‑3‑甲酸酯类化合物及其药学上可成的盐在制备腺苷酸环化酶激动剂中的应用。活性测试结果表明，本发明所述化合物对8型腺苷酸环化酶高表达细胞显示出良好的选择激动活性，可用于腺苷酸环化酶相关疾病的药物开发。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及化合物1-氢-2-吲哚酮-3-苄基/取代苄基-3-甲酸酯类化合物及其药学上可成的盐在制备腺苷酸环化酶激动剂中的应用。特别是1-氢-2-吲哚酮- 3-(2,4-二氯苄基)-3-甲酸乙酯在制备8型腺苷酸环化酶(AC8)选择性激动剂中的应用。

背景技术

腺苷酸环化酶是(Adenylylcyclase，AC)是G蛋白偶联受体(GPCR)下游的关键信号分子，胰岛素、肾上腺素等蛋白质及儿茶酚胺类激素均需通过腺苷酸环化酶系统的传递来发挥作用，是许多细胞跨膜信号转导最终的效应酶。AC催化腺嘌呤核苷三磷酸(ATP) 脱去焦磷酸而合成得到环磷酸腺苷(cAMP)。cAMP是细胞内信号转导过程中一种重要的第二信使，能够激活蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)调节下游多种蛋白质(包括转录因子)的活性，影响细胞增殖、分化和凋亡等多种生物学进程，从而调节细胞反应。目前发现在哺乳动物细胞中表达的共有9个跨膜亚型(AC1-AC9)和一个可溶性亚型(AC10)，各亚型在不同组织及细胞中的分布、活性及表达水平不尽一致，使得cAMP信号途径具有不同的调节机制并且参与不同的生理进程。

研究显示AC8在大脑、胰岛等细胞、组织中均有分布，在成人大脑中呈现出高水平表达，由Ca²⁺/CaM调控的AC8是一个纯Ca²⁺传感器。有研究表明AC8也存在于豚鼠、小鼠和大鼠的心脏窦房结细胞中。为探索AC8所参与的生理进程，相关研究结果不断涌现。 AC1/AC8基因双敲除研究中发现，小鼠对酒精、可卡因、鸦片敏感化作用的神经反应减弱，大脑神经退化增强；降低了吗啡诱导的兴奋性运动；此外，双基因敲除后老鼠出现了记忆、学习功能障碍。在AC8单基因敲除的研究中，压力状态下的老鼠表现出异常焦虑；冒险行为异常活跃，类似于情绪障碍。也有研究表明，AC8还参与了葡萄糖稳态及下丘脑对高脂膳食适应度的调节。由此，AC8的基因多态性可能与情感障碍、抑郁症和酒精中毒等神经精神疾病及葡萄糖稳态疾病相关联。

目前，AC8的激活可通过内源性物质G-蛋白(Gαs)及钙离子刺激实现，但已知的激动剂化合物只有佛司可林(Forskolin)及其衍生物，尚未有其他化合物选择性激活AC8 的任何相关报道。

发明内容

本发明的目的是提供1-氢-2-吲哚酮-3-苄基/取代苄基-3-甲酸酯类化合物及其药学上可成的盐作为活性成分在制备腺苷酸环化酶激动剂中的应用，特别是1-氢-2-吲哚酮-3-(2,4-二氯苄基)-3-甲酸乙酯在制备8型腺苷酸环化酶(AC8)选择性激动剂中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

1-氢-2-吲哚酮-3-苄基/取代苄基-3-甲酸酯类化合物及其药学上可成的盐在制备腺苷酸环化酶激动剂中的应用，结构式如下所示：

其中R₁、R₂相同或不同，代表H、卤素基团或C₁-C₆的烷基，R₃代表C₁-C₆的烷基。

优选的，所述R₁、R₂相同或不同，代表H、F、Cl、Br或I。

优选的，所述R₁、R₂为2，4位取代。

本发明的一个优选的技术方案，所述化合物为1-氢-2-吲哚酮-3-(2,4-二氯苄基)-3-甲酸乙酯，