[发明专利]一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，该方法经过亲核取代，催化氢化，成盐酸盐共三步反应，制备了盐酸伊伐布雷定，其中，使用碳酸氢盐溶液洗涤脱氢伊伐布雷定溶液而除去大部分未反应完全的化合物Ⅱ，避免了柱层析操作，操作简单；同时，使用常压的方式加氢，不需要使用高压加氢釜，亦无堵塞冷凝器的风险，操作安全；所得盐酸伊伐布雷定的纯度为99.8％，最大单杂＜0.10％，不需要再次精制即可达到原料药的标准，反应路线如下。

技术领域

本发明涉及药物合成的技术领域，具体而言，本发明涉及制备伊伐布雷定的方法，特别是盐酸伊伐布雷定的制备方法。

背景技术

盐酸伊伐布雷定，其化学名为3-[3-[[(8S)-3，4-二甲氧基-8-双环[4.2.0] 辛-1，3，5-三烯]甲基-甲氨基]丙基]-7，8-二甲氧基-2，5-二氢-1H-3-苯并氮杂-4-酮盐酸盐，结构式如下

盐酸伊伐布雷定为If抑制剂，用于治疗对β受体阻断剂禁忌或不能耐受的正常窦性节律患者的慢性稳定性心绞痛症状，是一种治疗前景非常广阔的新一代心血管类药物。

许多专利公开了盐酸伊伐布雷定、及其制备方法和关键中间体的制备。这些专利包括：EP534859、US5296482、FR19910011894、CN1699331A、 CN1683342A、CN1683343A、CN1683341A。

伊伐布雷定在专利EP0534859中被首次描述。在该文献中，伊伐布雷定盐酸盐是通过将3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基双[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲氨基]丙基]-1,3-二氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂-2-酮化合物(以下也称为脱氢伊伐布雷定)氢化以及碱性伊伐布雷定与盐酸的进一步反应来制备。具体制备方法如下：

该方法为目前制备伊伐布雷定的主流路线，缺点是从脱氢伊伐布雷定起始，氢化反应使用高压氢气加压，对生产设备要求较高；而且，脱氢伊伐布雷定在氢化反应前后需要使用柱纯化，有机溶媒用量大，且收率低，工艺成本较高，难以实现工业化生产。

中国专利CN103012268A描述了使用同样的合成路线制备伊伐布雷定的方法，其对氢化反应进行了改进，使用钯炭作为催化剂，甲酸铵作为氢气供体，常压加氢，解决了工业上使用高压釜这种特殊设备的问题，但是甲酸铵受热分解时产生的碳酸氢铵会升华，导致冷凝器堵塞，十分危险，不利于工业化安全生产；而且其产物纯度只有98.5％，不足以达到原料药的标准。

纯度不高的主要原因是化合物Ⅱ在反应过程中不能反应完全，并且化合物II在化学性质上与化合物Ⅲ和化合物Ⅳ相近，不通过柱层析的后处理方法难以除去。

因此，需要提供新的方法来制备具有高纯度水平和优良产率的伊伐布雷定，该方法不仅应当避免脱氢伊伐布雷定的柱层析纯化而除去反应过程中不能反应完全的化合物Ⅱ，不需使用高压釜等特殊设备，也无因碳酸氢铵升华导致冷凝器堵塞造成的危险，能够实现工业化安全生产。

发明内容

本发明人对盐酸伊伐布雷定的制备方法进行了研究，发现了一种适于工业生产的高纯度的盐酸伊伐布雷定的制备方法，克服了现有技术中存在的不足。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，该方法经过亲核取代，催化氢化，成盐酸盐共三步反应，制备了盐酸伊伐布雷定，其中，使用碳酸氢盐溶液洗涤脱氢伊伐布雷定溶液而除去大部分未反应完全的化合物Ⅱ，避免了柱层析操作，操作简单；同时，使用常压的方式加氢，不需要使用高压加氢釜，亦无堵塞冷凝器的风险，操作安全；所得盐酸伊伐布雷定的纯度为99.8％，最大单杂＜0.10％，不需要再次精制即可达到原料药的标准。

具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了一种高纯度盐酸伊伐布雷定的制备方法，包括如下步骤：