[发明专利]合成胆汁酸组合物、方法和制剂

说明书

本发明涉及合成胆汁酸组合物、方法和制剂。更具体而言，本发明涉及脱氧胆酸和相关组合物，所述组合物不含任何动物源部分并且不含致热原部分。

本申请为申请日为2008年6月18日、申请号为201610262072.2、发明名称为“合成胆汁酸组合物、方法和制剂”的第一分案申请的第二分案申请。母案为PCT申请PCT/US2008/067391进入中国国家阶段、申请号为200880019212.7的发明专利申请。

相关申请案交叉参考

本申请案主张优先于在2007年6月19日申请的美国临时专利申请案第60/945,035号和在2007年8月20日申请的美国临时专利申请案第60/956,875号；优先于在2008年2月21日申请的美国实用新型专利申请案第12/035,339号和在2008年5月16日申请的美国实用新型专利申请案第12/153,446号；并且优先于在2008年4月25日申请的英国专利申请案第0807615.0号，每个所述专利都是全文以引用方式并入本文中。

技术领域

概括地说，本发明涉及胆汁酸和相关组合物和方法。在一方面中，本发明涉及脱氧胆酸和相关组合物、可用中间体、和其合成方法。在另一方面中，本发明涉及本发明组合物的用途和用作医药组合物的方法以及制造其的方法。重要的是，本发明胆汁酸并非自天然产生这些酸的哺乳动物和微生物分离，并且因此不含任何与所述有机体相关的毒素和污染物。在另一方面中，本发明涉及脱氧胆酸和其医药上可接受的盐和中间体的合成。

背景技术

人们对研究胆汁酸和(尤其)胆汁酸化学的胆酸学的关注已延续了大半个世纪。尽管对胆汁酸化学已了解很多，但其涉及众多种化学实体，其中许多具有惊人特性。综述可参见(例如)穆霍帕德亚，S.(Mukhopadhyay，S.)和U.麦特拉(U.Maitra.)，当代科学(CurrentScience)87：1666-1683(2004)(“胆汁酸化学和生物学(Chemistry and biology of bileacids)”)，其是以引用方式并入本文中。

胆汁酸的特征在于两个连接单元，即刚性类固醇核和脂肪族短侧链(见本申请案的图1)。参见霍夫曼，A.F.(Hofmann，A.F.)等人。胆汁酸的建议名称参见脂质研究期刊(J.Lipid Res.)33：599-604(1992)。核和侧链二者具有大量可能的立体排列方式。可通过个别环的扩展或收缩来改变核，并且可使侧链缩短或延长。此外，胆酸分子的两部分都具有大量可能的极性取代基。电离基团可存于核或侧链上。最后，偶合基团可存于核上(例如硫酸根、葡萄糖醛酸酯、磷酸根)或存于侧链上(甘氨酸或牛磺酸或其它氨基酸，或甚至糖类)。侧链结构决定了化合物的种类(胆酸或胆酸盐)。

胆酸是两亲性化合物，其具有兼性和两亲性“面”，参见霍夫曼，A.F.，生理科学新闻报NewsPhysiol.Sci.)14：24-29(1999)(“胆汁酸：好的，坏的，和丑陋的(BileAcids：Thegood，the Bad，and the Ugly)”，第25页，图1)。

通常，将疏水表面称作“β面”并且将亲水表面称作“α面”。一般来说，β面为脂溶性并且α面极性相对较强。存在多种胆汁酸，例如那些在疏水面和亲水面上具有极性基团(在天然存在的胆汁酸中为羟基)者，例如熊脱氧胆酸。分子的两亲性使得其形成具有两亲性的水不溶性脂质的混合胶粒，例如磷脂酰胆碱。除非胆汁酸超过临界浓度(称作临界胶粒化浓度)，否则胆汁酸不能溶解呈混合胶粒形式的膳食脂质。

在人体中所发现的最主要胆汁酸是鹅脱氧胆酸和脱氧胆酸。脱氧胆酸也称作脱氧胆酸盐、胆烷酸、和3α，12α-二羟基-5β-胆烷酸盐。在人体中，脱氧胆酸用于乳化脂肪以供在肠中吸收。在研究中，使用脱氧胆酸作为分离膜相关蛋白的温和洗涤剂。当脱氧胆酸基本纯净时，其呈白色至灰白色晶体粉末形式。脱氧胆酸是肝脏所产生四种主要酸之一。其可溶于醇和乙酸中。脱氧胆酸的CAS号是[83-44-3]。